Molecular Psychiatry：δ-阿片受体激动剂KNT-127通过PI3K–mTORC1信号通路增强谷氨酸能传递，减少抑郁样行为

δ-阿片受体（DOP）是新型抗抑郁药物的有前景靶点，因为它具有快速作用并且副作用较少。然而，δ-阿片受体激动剂的急性抗抑郁作用的功能机制尚不明确。本文通过小鼠模型探讨了DOP激动剂KNT-127在内侧前额叶皮层（mPFC）内激活PI3K–mTORC1信号通路，并通过减少GABA释放，增强谷氨酸能传递，发挥抗抑郁样效果。

研究中使用了ICR小鼠、C57BL/6J小鼠、以及表达DOP增强绿色荧光蛋白的转基因小鼠。行为测试包括强迫游泳实验（FST）和慢性社会挫败应激（cVSDS）模型测试。通过皮下注射KNT-127，并使用mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin）或PI3K抑制剂LY294002进行干预，观察其对FST表现（如不动时间）的影响。通过免疫印迹法测定内侧前额叶皮层（mPFC）和杏仁核的mTOR信号蛋白的磷酸化水平，并评估小鼠社会交互行为和食欲丧失（由蔗糖偏好实验评估）。电生理实验使用全细胞膜片钳技术，测量内侧前额叶皮层（IL-PFC）锥体神经元的迷你兴奋性突触电流（mEPSC）和迷你抑制性突触电流（mIPSC）。

图1：KNT-127通过激活DOP–Akt–mTORC1–p70S6K信号通路抑制小鼠在强迫游泳实验中的抑郁样行为（不动时间）

KNT-127显著减少了小鼠在强迫游泳实验中的不动时间，表现出抗抑郁样效果，且该效果可被DOP抑制剂naltrindole逆转。进一步的实验表明，KNT-127通过PI3K–Akt–mTORC1–p70S6K信号通路在mPFC中激活了Akt和p70S6K的磷酸化，雷帕霉素和LY294002抑制了这一过程。通过局部微注射，KNT-127在IL-PFC中的注射显著减轻了不动时间，且其效果同样可被rapamycin和LY294002逆转。此外，KNT-127对IL-PFC锥体神经元的谷氨酸能活动有显著增强作用，同时抑制了GABA能活动，这一变化可通过rapamycin和LY294002逆转，表明该抗抑郁样效应依赖于通过PI3K和mTOR信号通路调节的谷氨酸能与GABA能的平衡。

本研究表明，DOP激动剂KNT-127通过在内侧前额叶皮层中的帕尔伐尔蛋白阳性（PV+）GABA能抑制性神经元上激活PI3K–mTORC1–p70S6K信号通路，抑制GABA释放，增强谷氨酸能传递，从而发挥抗抑郁样作用。这为开发基于Δ-阿片受体的新型抗抑郁药物提供了理论支持。

原始出处：
Yoshioka T, Yamada D, Hagiwara A, et al. Delta opioid receptor agonists activate PI3K–mTORC1 signaling in parvalbumin-positive interneurons in mouse infralimbic prefrontal cortex to exert acute antidepressant-like effects. Molecular Psychiatry. 2024. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02814-z