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Cell子刊：哈佛团队发现靛玉红衍生物临床前有效治疗胶质母细胞瘤

2023-04-17 精准药物 网络 发表于上海

胶质母细胞瘤Cell子刊
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研究发现：靛玉红的化学衍生物BiA能够减缓小鼠胶质母细胞瘤的生长，体外和体内实验表明，靛玉红及其衍生物具有抗炎、抗肿瘤和神经保护作用。

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是最常见和致命的脑肿瘤。由于这类肿瘤恶性程度极高，所以绝大部分的患者预后极差。胶质母细胞瘤患者经过手术、放疗、化疗等治疗手段后，其生存中位数仅为15个月左右，五年生存率不到5%。
近年来，免疫疗法在一些癌症的治疗中展现了强大的潜力，然而，迄今为止，免疫疗法对胶质母细胞瘤的疗效仍十分有限，其中部分原因是胶质母细胞瘤的抑制性肿瘤微环境导致的免疫逃逸，这涉及一些关键分子，包括免疫抑制细胞因子，以及PD-L1和IDO1等。而靶向抑制这些分子，可以使其抑制性肿瘤微环境由冷转热。
 
靛玉红，是靛蓝植物中的天然产物，也是中药当归龙荟丸的有效成分，已被用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。此前的研究显示，靛玉红衍生物可以减缓小鼠胶质母细胞瘤的生长，但背后的具体机制还不清楚。此外，靛玉红及其衍生物的生物利用度较差，将其有效递送到肿瘤中还存在挑战。
2023年4月13日，哈佛大学医学院和布朗大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：PPRX-1701, a nanoparticle formulation of 6′-bromoindirubin acetoxime, improves delivery and shows efficacy in preclinical GBM models 的研究论文。
这项最新研究显示，由传统中药的天然化合物靛玉红的衍生物BiA制成的合成纳米颗粒配方——PPRX-1701，能够通过静脉注射给药，降低胶质母细胞瘤的抑制性肿瘤微环境的关键酶IDO1的表达，从而阻断胶质母细胞瘤小鼠模型的脑肿瘤生长，提高其存活率。
早在2011年，Sean Lawler 团队就在 Cancer Research 期刊发表论文【2】，发现靛玉红的化学衍生物BiA能够减缓小鼠胶质母细胞瘤的生长，体外和体内实验表明，靛玉红及其衍生物具有抗炎、抗肿瘤和神经保护作用。
然而，靛玉红及其衍生物的临床开发一直受到其溶解性差的阻碍，这限制了其生物利用度、疗效和递送。
随着 Sean Lawler 团队对这些化合物的研究，一家名为 Phosphorex 的生物医药公司与该团队取得了联系，通过改进配方，开发了BiA的纳米颗粒配方——PPRX-1701，该配方由生物可降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）网络中的BiA亚微米颗粒组成，可通过静脉注射给药，从而更容易通过注射进行癌症治疗。
研究团队在胶质母细胞瘤小鼠模型上测试了这种BiA的纳米颗粒配方，重点关注该药物如何影响免疫系统。他们发现，BiA减缓了肿瘤细胞的生长和增殖，具体来说，BiA抑制了胶质母细胞瘤的免疫抑制性肿瘤微环境中的关键酶IDO1的表达，从而通过对重要的免疫治疗靶点的影响，提高了胶质母细胞瘤小鼠模型的生存率。
 
更重要的是，使用可注射的纳米颗粒配方PPRX-1701，能够在体内递送BiA，并在小鼠胶质母细胞瘤模型中阻断脑肿瘤生长。
BiA的治疗效果与其对肿瘤微环境的改变有关，这也提示其具有增强抗肿瘤免疫反应的潜力，证实了BiA在胶质母细胞瘤中的免疫调节作用。
Sean Lawler 教授表示，BiA在小鼠实验中能够通过影响免疫系统来治疗胶质母细胞瘤，这种方式也有望增强人类胶质母细胞瘤的临床免疫治疗。团队将继续测试这种药物，观察其如何与化疗和放疗相互作用，进而在胶质母细胞瘤患者中开展临床试验。
 
他还表示，科学家们研究了胶质母细胞瘤几十年，但直到现在也没有多少重大治疗突破能够真正改善胶质母细胞瘤患者的生存率。而这项研究找到了一种新的方法，非常值得兴奋。
 
论文链接：
1. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101019
2. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-3026
 

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