FDA将不再要求人体临床试验前进行动物实验，这会是器官芯片、类器官的机会吗?

2022年12月底，美国总统拜登签署法案，新药不需要在动物上进行试验也能获得美国FDA的批准。

自1938年以来，法律规定新药在进行人体临床试验前，必须在动物身上进行安全性和有效性测试。而这项新法案则允许FDA在动物实验或非动物实验后，将药物或生物制剂（例如抗体药物）推进到到人体试验。

这显然是一个药物安全监管中的重大改变。有观点认为，在药物进行人体试验的过程中，FDA应更多地依赖于计算机建模、器官芯片，以及其他最近10-15年里发展起来的非动物方法。

但其他观点认为，当前药物研发中的非动物技术仍处于初级阶段，在很多很多年内都无法取代动物模型。而且，FDA在要求进行动物实验方面仍然拥有巨大的自由裁量权，而且预计FDA并不会在短期内改变当前的策略。因此，新法案的颁发，并不会在一夜之间改变新药审批流程，只是标志着一种缓慢转变的潮流。

一个新药若想获得FDA批准，FDA通常会要求在啮齿动物（例如大鼠或小鼠）和非啮齿动物（例如狗或猴子）上进行安全性测试，因此，药物研发公司每年要使用数以万计的动物进行这些药物实验。

然而，超过90%的进入人体临床试验阶段的药物，最终因为安全性问题或效果不佳而失败，因此，有观点认为，之前的动物实验是浪费时间、金钱和生命。

哈佛大学的 Don Ingber 认为，动物模型的错误比正确的要多，他的实验室开发了器官芯片（Organ Chip）技术，目前该技术已由Emulate公司商业化，Don Ingber 是该公司的董事会成员和股东。

这种器官芯片通常由嵌入在硅基聚合物中的空心通道组成，大约相当于U盘的大小，通道内排列着来自大脑、肝脏、肺和肾脏等器官的活细胞和组织。液体流经它们来模拟血液流经微血管，液体在组织中流动，就像在活体器官中一样。

肝脏器官芯片

在人体内，药物损伤通常表现在肝脏中，因为肝脏会分解药物进行排泄。当一种实验性药物通过人体肝脏芯片损伤细胞时，芯片就会发出这样的毒性警告。

就在上个月，Emulate公司的研究人员在 Communications Medicine 期刊发表论文【1】，强调了器官芯片的潜力，该公司开发的肝脏器官芯片正确识别了87%的各种药物，这些药物在动物实验后被应用到人体试验，但随后要么因对肝脏有毒而在临床试验中失败，要么被批准上市后又因为肝脏损伤而被撤回或缩减使用范围。而且，该肝脏器官芯片没有错误标记任何无毒性药物。

除了器官芯片，其他动物实验的替代品例如类器官（Organoid），在预测药物对肝脏和心脏等器官的毒性方面显示了很有希望的潜力。

所谓类器官，是指来自干细胞的、能在体外环境培养的具有三维结构的细胞簇，拥有真实器官类似的复杂结构，能够部分模拟真实器官的生理功能。借助类器官，人们可以深入观察了解器官的生长发育过程，了解疾病的发生发展。类器官在器官移植和药物筛选上也具有很强的应用前景。

2022年4月，中美冠科、Merus公司和巴塞罗那科学技术研究院的研究人员合作，在 Nature Cancer 期刊发表论文【2】，首次使用来自癌症患者的类器官库对500多个双特异性抗体进行筛选，从中发现了名为 MCLA-158 的 EGFR × LGR5 双特性抗体，能够有效抑制结直肠癌类器官的生长，并防止转移的发生。该研究为医药公司使用类器官进行药物发现奠定了基础。

此外，人工智能（AI）在快速识别疾病治疗靶点和药物毒性作用方面具有很强的潜力。例如，2022年7月，英矽智能（Insilico Medicine）与 Answer ALS、约翰霍普金斯大学医学院、哈佛医学院附属麻省总医院，梅奥医学中心、清华大学以及福贝生物的研究人员合作，在 Frontiers in Aging Neuroscience 期刊发表论文【3】，利用英矽智能自主研发的人工智能生物靶点发现平台 PandaOmics？ 确定了许多此前从未报道过的肌萎缩侧索硬化症（ALS）潜在治疗靶点。

有一些医药公司对FDA的动物实验要求感到恼火，认为动物实验花费了大量研究经费，减缓了药物开发速度，并使得最终进入市场的药物价格变得昂贵得多。例如，2019年，Vanda公司就曾起诉FDA，指控其要求在狗身上进行抗恶心药物的额外毒性测试是不合理的，但2020年该公司败诉，法院的理由是当时管理FDA药物评估的法律要求了动物试验。

而现在，这个要求已经不复存在了。美国两名参议员认为动物实验效率低下且不人道，他们提议对相关法律进行修改，2022年9月，美国参议院同意了这一修改，2022年12月，美国总统拜登签署了这一法案。

但这一法案的通过，也带来了一些新的担忧，非动物的实验方法无法识别到药物可能给人类带来的所有风险，例如，我们可以把一种候选药物在肝脏器官芯片或肝脏类器官上进行测试，看到这种药物没有损伤肝脏细胞，但我们无法从中预知该药物是否会让人咳嗽、是否会损伤肠道或大脑等其他器官。

FDA首席科学家 Namandjé Bumpus 表示，FDA支持有科学依据的动物实验替代方法，当替代方法准备就绪时，FDA支持跳过动物实验，但需要提供必要的数据证明产品的安全性和有效性，FDA也将继续鼓励研究动物实验替代方法的研究人员向FDA提交他们的工作。

尽管如此，目前尚不清楚这一新法律将在多大程度上改变FDA当前的情况。尽管立法允许FDA可以在没有进行动物试验的情况下批准一种药物进行人体临床试验，但它并没有要求FDA必须这样做。更重要的是，FDA的毒理学家是出了名的保守派，他们更喜欢动物实验，部分原因是这可以在动物安乐死后检查药物在各个器官中的毒性作用。

参考资料：

1. https：//www.nature.com/articles/s43856-022-00209-1

2. https：//www.nature.com/articles/s43018-022-00368-z

3. https：//www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.914017/full

4. https：//www.science.org/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials