肿瘤内科治疗策略：精准高效，为生命续航的温柔力量

癌症免疫治疗即通过增强抗肿瘤免疫应答或打破解除肿瘤的免疫抑制起到抗肿瘤的作用。免疫治疗愈发广泛地应用在肿瘤患者的临床治疗中，有望为更多的癌症患者带来更好的预后。近期，国家传染病医学中心/首都医科大学附属北京地坛医院王玺教授分享了恶性肿瘤的免疫治疗。肝癌在线特将精华内容整理成文，以飨读者。

一、免疫逃逸的分子机理与免疫治疗的策略

1. 癌症与免疫

Robert Weinberg教授一直是癌症研究的领军人物，其著作《The biology of cancer》已再版多次。2000年，在Cell杂志上，Robert教授总结了恶性肿瘤发生的原因并于2011年进行了更新，其中最主要的一个新发现就是恶性肿瘤有免疫逃逸特性。2022年，Cancer discovery杂志又重新邀请了Robert教授的学生Douglas Hanahan更新了第三版Hallmarks of Cancer: New Dimensions，强调了免疫系统与癌症之间的互动，如果肿瘤逃过了免疫监视或免疫抑制，就会发生癌变。

癌症的治疗方式包括手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗。近年来，人们发现带癌生存比完全消灭癌症更现实，患者的生存质量可能更高。在最初的靶向治疗研究[1]中，人们发现靶向治疗虽然应答率高，但是耐药性普遍存在。在后来的实践中人们发现免疫治疗存在巨大潜力，虽然应答率一般在20%-30%左右，但是一旦出现应答，可以在很长时间内保持稳定不复发，免疫系统的激活可以随时跟踪恶变的癌细胞。

2. 癌症免疫治疗的提出

免疫系统的功能包括：①免疫防御：清除病原微生物及其他抗原；②免疫自稳：清除损伤细胞或衰老的细胞；③免疫监视：清除突变或畸变的恶性细胞。大部分人虽然暴露在各种致癌因素中，但并未发生癌症，这就是由于免疫监视在其中起到了重要作用。于是人们想到是否激活免疫系统可以治疗肿瘤。另外一个支持免疫治疗的证据[2]来源于器官移植患者及艾滋病患者，由于其自身免疫抑制或免疫缺陷，会容易发生癌症。此外，研究发现[3]，肿瘤组织中有许多浸润性T淋巴细胞的患者预后较好。

3. 癌症免疫治疗的基本思路

如果免疫系统能够在早期发现肿瘤，NK细胞、T细胞等共同配合可以迅速清除肿瘤使其消失。如果免疫系统没有过度激活，肿瘤细胞相对稳定时则达到动态平衡。如果肿瘤由于各种原因躲避了免疫监视和抑制，或者患者本身是免疫系统功能不全的状态，那么肿瘤就会变成癌症。

免疫治疗的优点体现在：①特异性：具有肿瘤抗原特异性；②适应性强：可以对新抗原（突变）作出反应；③持久性：能长期监测暴露前的抗原；④广谱性：对几乎任何的肿瘤类型都有效。

目前主要的免疫治疗策略包括：①非特异性治疗：刺激免疫系统，如细胞因子等；②细胞治疗：利用T细胞/B细胞移植进行治疗；③免疫检查点抑制剂；④疫苗，如溶瘤病毒等。

二、T细胞为基础的免疫治疗

1. 肿瘤浸润性T淋巴细胞

部分患者肿瘤中有很多浸润性T淋巴细胞对抗肿瘤生长，为患者带来预后及生存获益。因此，人们[4]试图提取出这些浸润性T淋巴细胞，活化扩增后回输到患者体内。但因患者体内的浸润性T淋巴细胞数量及质量均不能得到较好保障，这种方式并不适用于所有患者。

2. CAR-T治疗

为了使T细胞治疗更为普适，人们提出了CAR-T疗法，即Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell Therapy，也就是嵌合抗原受体T细胞疗法。该方法是通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白的抗原结合区的T细胞受体进行基因改造，将带有特异性抗原识别结构及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。CAR识别肿瘤抗原后，激活T细胞的免疫通路，相关基因表达上调，分泌颗粒酶、穿孔素等物质直接介导肿瘤细胞溶解，同时分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干扰素-γ（IFNγ）等炎症因子，招募巨噬细胞等固有免疫细胞响应杀伤肿瘤组织，从而治疗癌症。

与T细胞受体（TCR）介导的识别不同，CAR的抗原识别不依赖主要组织相容性复合物，因此可以减轻TCR诱导免疫的局限性。CARs主要由三部分功能区域组成，包括胞内结构域、跨膜结构域和胞外结构域。目前的第三代CAR-T包含两个或更多个共刺激结构域的分子，进一步提升了基因工程T淋巴细胞的活性和效力。

第一个成功的CAR-T疗法针对CD19，CD19是参与B细胞增殖、分化、活化及抗体产生的重要膜抗原，还可促进BCR的信号传导。除浆细胞外的所有B细胞系，恶性B细胞与滤泡树突状细胞都会表达该分子。针对CD19的CAR-T疗法的成功归结于以下几点：1）CD19表达范围广、水平高；2）仅限于B细胞表达，毒副作用小；3）没有针对“CAR”生产抗体，可以使CAR-T在体内存在的时间延长。因此在非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、成人/儿童急性淋巴细胞白血病的治疗上都取得了很好的效果。

尽管CAR-T治疗在疗效上令人期待，但其在临床应用中的挑战也不容忽视。最主要的就是CAR-T治疗相关毒性，可能导致细胞因子风暴及免疫效应细胞相关神经毒性综合征等。为了减少这些不良反应，研究人员提出了各种安全策略，包括增加门控开关，抑制CAR-T细胞在体内的存活时间等，避免严重的副作用。

三、免疫检查点抑制剂治疗

癌细胞会表达一些正常细胞不表达或表达量很少的蛋白，这些蛋白会被免疫系统识别，并提呈给T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞，这些细胞会逐渐富集到肿瘤部位，从而消灭癌细胞。在这个过程中，一些抑制分子如PD-1、CTLA4等会抑制免疫系统激活，因此人们设计了一些抗体阻断PD-1等抑制性分子，称之为免疫检查点抑制剂。

CTLA4的表达和功能与T细胞激活具有内在联系。CTLA4可以与共刺激分子CD28竞争CD80和CD86来抑制TCR信号，而CTLA4具有更高的亲和性，阻断CTLA4后可以使T细胞持续激活。PD-1通过与PD-L1和PD-L2的相互作用调节T细胞的活化，PD-1在T和B淋巴细胞活化后表达。由于PD-1的配体广泛表达于非淋巴组织，其主要作用是抑制外周T细胞的活化，阻断PD-1后可以使T细胞活化程度增加。

近年来，免疫检查点抑制剂已获批多种药物，是肿瘤治疗的里程碑事件，以PD-(L)1为代表的肿瘤免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中显示了较好的疗效，为特定人群提供了比以往更优的治疗方案。2018年的诺贝尔奖也因此颁发给了在免疫检查点抑制剂治疗领域做出突出贡献的James P. Allison和Tasuku Honjo教授。

四、肝癌的免疫治疗及展望

肝细胞癌是全球第三大致死癌症，早期治疗方式是手术，晚期主要是化疗、放疗。由于肝脏是血供丰富的解毒器官，其免疫平衡至关重要。肝脏中表达大量的骨髓来源抑制性细胞、肝星状细胞、树突状细胞、肝脏巨噬细胞等，高表达PD-L1，低表达CD80、CD86等等，总体呈现免疫抑制状态，加上可能长期接触有毒物质、慢性炎症等，最终会导致肝癌发生。目前用于肝癌的免疫检查点治疗有抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1等。细胞治疗包括靶向GPC3的CAR-T、TCR-T、NK细胞治疗等。其他治疗包括溶瘤病毒、细胞因子（IL-2、IL-15、TNFα）等。肝癌较难治疗的最主要因素是其病因不同，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）导致的肝癌和病毒导致的肝癌治疗效果完全不同。免疫检查点抑制剂治疗NASH相关肝癌的疗效十分有限，甚至可能促进肝癌进展。

联合治疗是一个重要的发展方向，可以是抗体之间的联合，也可以是与手术、放疗、化疗之间的组合。个体化治疗是必然趋势，不同肿瘤之间的异质性和患者的背景条件不同都会导致免疫治疗有不同的效果，因此我们提倡个体化治疗。

参考文献

[1] Wagle N, Emery C, Berger M F, et al. Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic  profiling[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(22): 3085-3096.

[2] Kasiske B L, Snyder J J, Gilbertson D T, et al. Cancer after kidney transplantation in the United States[J]. Am J Transplant, 2004, 4(6): 905-913.

[3] Zhang L, Conejo-Garcia J R, Katsaros D, et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer[J]. N Engl J Med, 2003, 348(3): 203-213.

[4] Rosenberg S A, Dudley M E. Adoptive cell therapy for the treatment of patients with metastatic melanoma[J]. Curr Opin Immunol, 2009, 21(2): 233-240.