《BMC Pediatrics》：厄瓜多尔苯丙酮尿症患者中的遗传多样性扩展研究

苯丙酮尿症(Phenylketonuria，PKU)是一种由苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏引起的遗传性疾病，这种酶负责将苯丙氨酸转化为酪氨酸。苯丙氨酸的积累可导致神经毒性，进而引发智力障碍和其他神经系统问题。PKU的诊断和管理需要早期筛查和持续的饮食控制。新生儿筛查项目(NBS)在许多国家已经成为常规做法，有助于早期发现和治疗PKU。

国外研究团队介绍了厄瓜多尔首个临床描述的PKU患者队列，分析其基因型-表型相关性。研究收集了厄瓜多尔PKU患者的临床和遗传数据，通过基因测序分析了PAH基因的变异情况。研究团队还回顾了相关文献，以了解拉丁美洲其他国家的PKU流行病学特征。

此次研究共鉴定出15种不同的PAH基因型，其中最常见的是c.754C>T;754C>T，占23.68%；其次是c.1045T>C;1045T>C，占15.79%；第三是c.[441+5G>T];754C>T，占13.16%。此外，还发现了几种独特的基因型，如c.140G>A;140G>A和c.331C>T;1243G>A，这些基因型在其他人群中很少见。

大多数基因型为杂合子（63.2%）。最常见的变异类型是错义变异（66.6%），主要影响催化域（53.3%）。最高苯丙氨酸水平出现在携带c.754C>T;754C>T基因型的患者中，达到2700 μmol/L。在11名有表型数据的患者中，45.45%患有经典PKU，45.45%患有轻度高苯丙氨酸血症，9%患有轻度PKU。

研究中有63.6%的基因型与BIOPKU数据库一致。然而，也发现了五种低频基因型未在BIOPKU数据库中报告，这表明厄瓜多尔可能存在独特的区域变异。例如，c.165A>C(p.Phe55Leu)变异在厄瓜多尔的等位基因频率为2.63%，而全球频率仅为0.114%；c.824C>G(p.Pro275Arg)变异在厄瓜多尔的等位基因频率为7.89%，而全球频率仅为0.037%。

早期和持续的治疗可以显著改善患者的认知发展、生长参数和智力残疾的发生率。例如，一名携带c.[60+5G>T];824C>G基因型的患者，由于早期诊断和治疗，没有出现智力残疾或发育迟缓，定期监测显示正常的神经发育里程碑、正常生长模式和无神经异常。相反，一名携带c.824C>G;754C>T基因型的患者，由于营养治疗不一致，出现了中度智力残疾、严重的发育迟缓（包括大运动延迟和语言障碍）以及行为问题（如易怒和注意力缺陷）。另一名携带c.824C>G;1241A>G基因型的患者则失访。

通过对厄瓜多尔与全球等位基因频率的比较，发现16个基因型中有68.75%（11/16）与cPKU相关，18.75%（3/16）与mPKU相关，12.5%（2/16）与MHP相关。一半的变异（8/16）在厄瓜多尔的频率显著高于全球频率。例如，c.165A>C(p.Phe55Leu)变异在厄瓜多尔的等位基因频率为2.63%，而全球频率仅为0.114%；c.824C>G(p.Pro275Arg)变异在厄瓜多尔的等位基因频率为7.89%，而全球频率仅为0.037%。

拉丁美洲各国PKU的特定变异分布差异显著。巴西的经典PKU(cPKU)患病率最高（63%），而阿根廷最低（43%）。墨西哥的cPKU、轻度PKU(mPKU)和轻度高苯丙氨酸血症(MHP)患病率介于这两者之间。厄瓜多尔的遗传景观反映了其人口的多样性，这些独特的基因型强调了地区特定遗传分析的重要性，以改善PKU的诊断和治疗策略。

此次研究强调了厄瓜多尔PKU的遗传复杂性和地区特定诊断和治疗方法的必要性。识别出的独特变异突显了厄瓜多尔人群的遗传多样性，并强调了制定个性化治疗策略的重要性。未来的研究应包括单倍型分析，以提供更准确的变异起源信息。此外，样本量较小和部分患者失访限制了研究结果的普遍性。

参考文献：

Alex S, Aguirre,Edison, Haro,Alberto, Campodónico et al. Expanding diversity within phenylketonuria in ecuadorian patients: genetic analysis and literature review of newborn screenings.[J] .BMC Pediatr, 2024, 24: 0.