NATURE：WRN解旋酶是微卫星不稳定癌症的合成致死靶标
2019-04-12 海北 MedSci原创
合成致死率是两个遗传事件之间的相互作用，通过这两个遗传事件共同发生导致细胞死亡，但每个事件本身都没有导致细胞死亡的能力。其可以用于癌症治疗。
合成致死率是两个遗传事件之间的相互作用，通过这两个遗传事件共同发生导致细胞死亡，但每个事件本身都没有导致细胞死亡的能力。其可以用于癌症治疗。
DNA修复过程代表了有吸引力的合成致死靶标，因为许多癌症表现出DNA修复途径的损伤，这可能导致对特定修复蛋白的依赖。
聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）抑制剂在治疗同源重组缺陷的癌症中的成功突出了这种方法的潜力。
假设其他DNA修复缺陷会产生合成致死关系，研究人员通过微卫星不稳定性（MSI）查询癌症中的依赖性，这是由于DNA错配修复不足造成的。
研究人员使用CRISPR-Cas9介导的敲除和RNA干扰，分析了来自大规模沉默筛选的数据，并发现RecQ DNA解旋酶WRN在体外和体内MSI模型中是选择性必需的，但在微卫星稳定癌症模型中是可有可无的。
在MSI模型中，WRN的消耗诱导双链DNA断裂，并促进细胞凋亡和细胞周期停滞。 MSI癌症模型需要WRN的解旋酶活性，但不需要其外切核酸酶活性。
这些研究结果表明，WRN是一种合成致死的脆弱性，是MSI癌症的有希望的药物靶标。
原始出处：
Chan EM et al. WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. NATURE, 2019; doi: 10.1038/s41586-019-1102-x.
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