【衡道丨干货】胎盘病理——阿姆斯特丹胎盘共识基本病变及最新研究要点汇总

2016年，国际胎盘工作小组制定了规范的胎盘取材和报告术语，即阿姆斯特丹胎盘共识。此共识已逐渐被接受并被用于描述胎盘的病理病变，这在很大程度上提高了胎盘病理诊断的规范性。随着阿姆斯特丹共识的广泛使用，近年来又有了较多的研究发现， Jonathan C. Slack和Carlos Parra-Herran对近年基于阿姆斯特丹共识的最新进展进行了详细的总结与分析，本文将简要总结阿姆斯特丹胎盘病理共识中基本病变及最新研究要点。

 一、上行性宫内感染

阿姆斯特丹共识对母体及胎儿炎症反应的组织学分期和分级建议是基于儿科病理学会围产期分类2003年版，将胎儿和母体炎症反应按照分期（1-3期）和分级（1-2级）进行划分。

分期主要由急性炎症所处的解剖位置决定，分级主要由炎症的严重程度决定（见表1）。组织学形态见图1。

表1 上行性宫内感染母体及胎儿炎症反应的分期及分级

图1 上行性宫内感染的母体和胎儿炎症反应（4张图来自于同一胎盘） （A，B）上行性宫内感染伴坏死性脐带炎（胎儿炎症反应3期，2级），胎儿中性粒细胞从脐动脉（A）或绒毛膜板（B）向感染的羊水中迁移。（C，D）重度母体炎症反应（3期2级，C中的羊膜用于定位），母体中性粒细胞从蜕膜动脉迁移到绒毛膜（即绒毛膜炎），最终达胎膜的羊膜下结缔组织（即绒毛膜羊膜炎）（C），中性粒细胞聚集在母体绒毛间隙，紧靠胎盘绒毛膜板（即绒毛膜板下炎）（D），并向被感染的羊水中迁移。

最新的研究评估了无感染证据的正常分娩胎盘的阿姆斯特丹分期和分级，探索了急性浸润性炎症的起源及母胎反应之间的动态相互作用，并探讨了急性绒毛炎的意义，其最新要点主要包括：

（1）轻度急性炎症（阿姆斯特丹共识定义的1期，1级）在无临床或者微生物感染证据的新生儿中普遍存在。

（2）重度急性炎症（阿姆斯特丹共识定义的2级或3期）在无临床或者微生物感染证据的新生儿中十分罕见（＜1%）。

（3）羊水中中性粒细胞可能来自胎儿、母体或混合来源。

（4）重度胎儿急性炎症与极早产相关，而重度母体炎症常与足月或过期妊娠相关。

（5）急性绒毛炎可能表示了胎儿炎症反应最严重的组织学情况，其与母体绒毛膜羊膜炎、血管内微生物及胎儿死亡密切相关。

 二、病因不明的绒毛炎及相关病变

阿姆斯特丹共识推荐使用“病因不明的绒毛炎（VUE）”，而不是“非特异性慢性绒毛炎”等术语，根据定义，它应该排除病因明确的情况。VUE根据连续受累绒毛的数量分为低级别和高级别。

1张以上切片中多个病灶，且每病灶累及10个以上连续绒毛诊断高级别VUE。高级别VUE进一步划分为斑片状VUE（30%及以下的远端绒毛受累）和弥漫性VUE（30%以上的远端绒毛受累，图2A）。

低级别VUE定义为2个或多个病灶中少于10个连续绒毛受累的炎症，进一步分为局灶性（仅1张切片有病灶）和多灶性（2张及以上切片有病灶）。

当在VUE胎盘中发现无血管绒毛时，推荐使用“慢性绒毛炎伴无血管绒毛”（图2B）。胎盘中孤立的VUE病灶可使用“慢性绒毛炎，不可分级”。在大部分情况下，浸润的炎症细胞主要由淋巴细胞及组织细胞构成（图2C）。大量浆细胞的存在不能排除VUE的诊断，但应该进行进一步检查，以排除特异性感染源（病毒或螺旋体）。其他与VUE相关的炎性病变包括嗜酸性/T细胞绒毛膜血管炎（ETCV）、慢性蜕膜炎、慢性绒毛膜羊膜炎及慢性组织细胞性绒毛膜炎（CHI）。

图2 VUE （A）弥漫性高级别VUE，跨越整个胎盘，伴多个大的绒毛凝集灶。（B）与高级别VUE相邻的无血管绒毛很常见，被认为是“烧毁”绒毛。（C）VUE中的绒毛内炎症细胞常由组织细胞和淋巴细胞混合构成。

最近的研究探讨了肥胖和慢性绒毛炎之间的关系，评估了正常分娩中VUE的分期和分级标准，回顾了VUE胎儿的长期结局和再次怀孕时复发的风险，并进一步探讨了VUE的发病机制。VUE最新要点主要包括：

（1）阿姆斯特丹共识定义的低级别VUE在低风险及正常妊娠中普遍存在。

（2）高级别VUE在低风险和正常妊娠中罕见（＜1%）。

（3）肥胖与高级别VUE发生风险增加有关。

（4）VUE与胎儿出生后18个月内的低体重无关。

（5）RNA和DNA病毒，尤其是疱疹病毒，在高级别VUE的胎盘中比在正常对照组中更常见。

 三、母体血管灌注不良

术语“母体血管灌注不良”（MVM）取代了以前使用的名称，如“子宫胎盘灌注不足”和“胎盘功能不全”。MVM包含了胎儿-胎盘功能单位血供异常下发生的一系列事件。MVM病变很常见，根据克利夫兰医学中心最近进行的一项胎盘病理评估研究，MVM的发生率在37至42周时为14.2%，32至37周时为17.4%，23至32周时为22.7%，妊娠23周以下时为4%。MVM的病理改变可以是大体的或镜下的，以下为阿姆斯特丹共识中支持MVM诊断所描述的内容（图3和图4）：

1、胎盘生长受限：胎盘重量过轻（重量低于同胎龄胎盘的10%），和/或脐带较细（脐带直径小于同胎龄脐带直径10%，或足月胎龄小于8mm）。

2、梗死：梗死灶应按部位（边缘或中央或偏心）、大小（以厘米计量，如果是多灶时描述范围）和胎盘实质受累的百分比来描述。梗死需经组织学证实，因此，取材时应至少包括中央区梗死。所有梗死灶的存在应在报告中体现，仍然，只有足月前的梗死和足月时非边缘区梗死累及超过5%胎盘实质时才被认为是有意义和MVM的证据。组织学上，早期胎盘梗死的特征是绒毛间隙狭窄，绒毛间质核嗜碱性细胞和合体细胞滋养层丢失。晚期胎盘梗死表现为合体滋养层细胞核完整性的进一步丧失，从核固缩和核碎裂至嗜碱性细胞完全丧失，最终形成“鬼影”绒毛。

3、胎盘后出血：与胎盘实质受压有关的底板出血（新鲜或陈旧）。大体上表现为母体面的凹陷或压痕，应描述大小（二维）和占底板面积的百分比。组织学上可见血块积聚于蜕膜下或分隔蜕膜，其下的胎盘实质显示绒毛间隙狭窄，绒毛间隙出血或早期绒毛滋养层细胞的缺血性改变。

图3 母体血管灌注不良 在临床实践中，我们对任何重量低于胎龄且具有2项以上阿姆斯特丹共识中病变特征的胎盘做出MVM的诊断。这些特征包括大体可见的病变如梗死和胎盘后出血。胎盘梗死可见清晰的绒毛界限伴绒毛间隙消失（A），绒毛梗死（B），病变从早期绒毛间质核嗜碱性细胞和合体滋养层的丢失（B，图像的边缘），到晚期合体滋养细胞层核嗜碱性的完全丧失（鬼影绒毛）（B，图像的中央）。胎盘后出血（C）通常导致底板的压痕或凹陷伴胎盘实质的受压（C，右侧），受压的绒毛拥挤或苍白（D），表现绒毛内出血（E）。蜕膜血管病常见于底板的蜕膜和胎膜，常见动脉壁平滑肌成分的持续存在（F）。

4、绒毛成熟加速（AVM）：小而短的过度成熟绒毛，通常伴有合体结节增多。在早产胎盘中，该特征的评估易于识别，因为任何形态学与足月胎盘绒毛（小而圆的绒毛，间质的缺乏，毛细血管直接与细胞滋养层细胞相邻）类似的特征提示AVM。相反，在足月胎盘中，此特征的评估较主观，常以超过1/3的绒毛存在合体细胞结节作为诊断AVM的阈值。

5、远端绒毛发育不良（DVH）：与周围实质相比，胎盘下2/3处区域性的绒毛减少超过30%或整张切片。另外，发育不良区域的绒毛形态异常，显示分支减少，主要以细长而非圆形为主。DVH进一步分为局限性（仅一张切片）和弥漫性（2张或2张以上切片）。

图4 母体血管灌注不良 提示灌注不良的镜下改变包括DVH和AVM。DVH在低倍镜下易于识别，表现为胎盘下2/3处实质的绒毛密度减少（绒毛稀少）（A），发育不良处的绒毛小而细长（B），常伴合体结节（C）。在早产胎盘中见成熟绒毛形态或在任何胎盘中超过33%的终末绒毛存在合体细胞结节均可诊断AVM（D）。

6、蜕膜血管病：阿姆斯特丹共识将此术语用于底蜕膜与壁蜕膜中母体血管的各种病变。包括动脉壁内平滑肌持续存在（伴或不伴动脉壁肥厚）（图3F）、动脉壁纤维素样坏死（伴或不伴富含脂质的巨噬细胞）、慢性血管周围炎、动脉血栓形成和血管内滋养细胞的持续存在（至妊娠晚期）。

阿姆斯特丹共识并未说明需要符合以上几种特征才能诊断MVM，一些学者认为只要有AVM的存在，不管伴或不伴其他病变即可。其他一些则推荐当胎盘生长受限（胎盘重量过轻）合并以上至少2种组织学特征时才诊断MVM，否则，只需要在报告中列出这些病变即可。

一些胎盘缺氧的研究中发现的病变并未纳入阿姆斯特丹共识MVM的诊断依据中，包括过多的纤维蛋白样滋养细胞岛、绒毛膜假性囊肿和底板蜕膜坏死。如果存在这些病变，也应当在报告中提及。

MVM作为诊断术语，其在临床的应用并不一致，原因在于尚未确定MVM的诊断需要哪些病理特征以及所需要的特征数量。对于某些MVM相关的病变，如AVM，由于观察者间可重复性较差，需要制定更为确切的诊断标准。最新研究要点包括：

（1）MVM是大体和镜下的一系列病变。

（2）MVM与母体系统性疾病，尤其是高血压（子痫前期、妊娠高血压、HELLP）相关。

（3）MVM也与胎儿及新生儿的不良结局有关，严重时可能导致死亡。

（4）对于MVM的诊断，必备的病变特征（对应可选择的病变特征）及数量的确定需要更新共识。同样，胎盘重量图表等指标的更新也是必要的。

（5）AVM和DVH作为MVM的特征性病变，其在不同诊断者之间的重复性较差，优化MVM的定义及制定分期/分级系统可能能解决此问题，也能改善未来了解此病变的研究工作。

 四、胎儿血管灌注不良

胎儿血管灌注不良是一个概括性术语，是指胎儿血流受限或中断造成的一系列病变。这一术语由阿姆斯特丹胎盘工作小组引入用于与母体循环相关病变类似的病变术语的标准化。先前使用的术语包括“胎儿血栓性血管病”、“出血性血管内膜炎”等。FVM的组织学特点包括胎儿血管血栓形成、无血管绒毛、绒毛间质核碎裂、主干血管闭塞、血管扩张和/或血管内纤维素沉积（图5）。

FVM可分为两种类型，每种类型进一步分为高级别和低级别。第一种为节段性FVM，为不可逆的绒毛膜板或干绒毛血管血栓栓塞导致的下游绒毛的退变，其特征为大量连续的无血管（＞15个/张切片）。第二种为弥漫性FVM，继发于局部或间断性的血管阻塞，其特征是随机分布的小灶性无血管绒毛（＜5个/灶），平均每张切片上受累绒毛少于15个，通常认为是由脐血管阻塞引起，其他原因包括：妊娠期糖尿病、胎儿心功能不全、高粘滞综合征、遗传性或获得性血栓形成症等。以下为阿姆斯特丹共识中支持FVM的相应病理学形态。

图5 胎儿血管灌注不良 主干绒毛血管闭塞（A，右下）常与其起源的终末绒毛（A，上）的血管系统引发的改变有关。闭塞性胎儿血管血栓被认为是一种机化的血栓，常伴有血管内膜下松散的纤维粘液组织（内膜垫）的积聚，其内常含有血液成分（B）。栓塞的远端绒毛显示毛细血管闭塞（无血管绒毛）和间质核碎裂（C）。

1、血栓形成：尽可能明确血栓形成是动脉血栓还是静脉血栓，以及血栓形成的位置：脐带、绒毛膜板、干绒毛或混合性。静脉或动脉血栓常不易确定，可以通过绒毛膜板上动脉走形于相应的静脉上方这一特点加以明确。写明血栓形成位置有助于研究不同血管血栓相应的临床意义。

2、无血管绒毛：应描述无血管绒毛的分布和范围。小病灶指3个或3个以上由2-4个终末绒毛形成的病灶，这些绒毛毛细血管完全丧失，绒毛间质均一透明样变；中等病灶指单灶5-10个绒毛；大病灶指单灶＞10个绒毛。

3、血管壁纤维素沉积：“血管壁纤维素沉积”是替代“附壁纤维蛋白垫”的标准术语。“孤立性血管壁纤维素沉积”指每张切片平均少于一个这样的病变。需同时描述是新鲜的还是陈旧性的。新鲜血管壁内纤维素沉积指胎儿大血管壁内见到纤维素或纤维素样物沉积，陈旧性的指沉积物出现钙化。纤维素沉积可以位于血管壁内皮下或肌层内。虽然血管壁内纤维素沉积可能反映弥漫性FVM，但发现孤立的血管壁内纤维素沉积的意义尚不清楚。因此量化可能有助于进一步的临床病理研究。

4、绒毛间质血管核碎裂：目前用“绒毛间质-血管核碎裂”来替代“出血性血管内皮炎”的诊断术语。其诊断标准为：3个或3个以上的病灶每灶有2-4个终末绒毛显示胎儿细胞（有核红细胞、白细胞、内皮细胞和/或间质细胞）存在核碎裂，但周围滋养细胞完整。

5、干血管闭塞：应使用干血管闭塞（纤维肌硬化的同义词）替代术语干绒毛血管内膜病变。在干血管闭塞中，血管壁明显增厚，从而导致血管腔闭塞（图6A）。

6、血管扩张：血管扩张的原因目前尚不清楚，可能没有意义，也可能是与FVM相伴随的胎儿脐带损伤。血管扩张的特征是病变血管超过周围相对正常血管腔径的4倍（图6B）。

图6：A 干血管闭塞：血管壁明显增厚，导致血管闭塞；B 血管扩张：绒毛膜板血管的腔径是相邻血管的四倍以上。

虽然近年关于FVM的诊断取得了重大进展，但是尚有很多问题有待进一步研究。最新研究要点包括：

（1）FVM和无血管绒毛的诊断重复性差。

（2）根据阿姆斯特丹共识标准定义的低级别FVM在正常胎盘中十分常见。

（3）根据阿姆斯特丹共识标准定义的高级别FVM在正常妊娠胎盘中非常罕见，仅不到1%。

（4）母亲的血栓形成倾向已被证实与MVM有关，但与之不同的是，胎儿或父亲易栓症是否与FVM相关还不明确。

（5）家族聚集的脐带过长或螺旋过多导致复发性的妊娠失败，这表明遗传因素在脐带螺旋中有一定作用。

（6）脐带螺旋过多大体形态可分为四种模式：波浪型、绳索型、节段型和链条型。其中节段型和链条型最为严重。

（7）最近认为COL4A1突变与FVM相关，可能是此种病变罕见的遗传原因。

 五、绒毛欠成熟

建议用“绒毛欠成熟”一词来代替“绒毛成熟缺陷”、“绒毛成熟不均”或“绒毛发育不良”。这种病变通常发生在妊娠36周后，很少发生在妊娠34周之前，其特征是绒毛一致性的血管合体膜形成与该孕周不符，以及细胞滋养细胞连续分布和绒毛的毛细血管于绒毛中央聚集等。其定义是指单一绒毛群（至少为10个这样的绒毛）的毛细血管聚集于中央，血管合体膜形成不良，类似于不足该孕周的组织学形态。当这种病变出现在一张完整胎盘实质切片的至少30%的绒毛时，应做出诊断。

阿姆斯特丹共识将其分为局灶性和弥漫性，局灶性，即仅在1张切片中发现病灶；弥漫性，即在2张或更多对的全层切片中发现病灶。目前尚不清楚该病变引起不良后果的阈值，这一分级系统可能有助于确定病变的程度。

 六、临床实践要点

鉴于阿姆斯特丹胎盘共识中的术语为诊断和处理常见胎盘病变提供了共同的标准，强烈建议继续使用，但部分病变的定义和诊断标准需要进行更新，以提高重复性，并进一步强调临床意义。

参考文献

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