《EBioMedicine》：家族性脑海绵状畸形的循环生物标志物

脑海绵状畸形（Cerebral Cavernous Malformations，CCMs），也称为海绵状血管瘤，是一种毛细血管-静脉畸形，其特征是位于大脑和脊髓等中枢神经系统中的桑葚样病变。CCM病变具有渗漏性，易于破裂，会导致癫痫发作、脑出血（intracerebral hemorrhages，ICHs）和局灶性神经功能缺损（focal neurological deficits，FNDs）。

CCMs会以散发和家族形式出现。家族性CCM (fCCM)以常染色体显性方式遗传，总患病率为1：10000，其特点是患者一生中多灶性病变的数量和大小不断增加。相比之下，散发性CCM的患病率为1：100-1：200，在大多数情况下为单一血管病变。

已证明fCCM是由三种CCM蛋白之一的种系杂合功能缺失突变引起的，这三种CCM蛋白形成与内皮细胞粘附物连接相关的三聚体复合体，包括CCM1(KRIT1)、CCM2(OSM)和CCM3(PDCD10)。

其中PDCD10/CCM3是一种多方面的基因，在典型的CCM1和CCM2复合体以及其他生物过程(如细胞周期调节、神经元细胞迁移和肿瘤发生)中发挥作用。在鼠CCM模型和人类患者中，海绵体瘤内的内皮细胞表现为内皮细胞-间质细胞转化(EndMT)表型，其特征为内皮细胞连接缺失、增殖增加和获得间质样特性。当CCM基因的缺失导致一些内皮祖细胞经历不受控制的克隆扩增、壁细胞结合的破坏和健康的邻近内皮细胞募集时，海绵状血管瘤就出现了。

目前，CCMs可用的治愈性治疗仅限于手术切除，手术是一种侵入性方法，可能会带来严重的并发症，特别是当病变位于脑干等深部脑结构时。因此迫切需要有效的药物治疗，CCM患者的治疗和不同小鼠CCM模型的临床前研究表明，普萘洛尔(一种非选择性β肾上腺素受体阻滞剂)可以减少和稳定血管病变，从而降低脑出血的风险。

国外研究团队进行了一项名为“Treat_CCM”的随机、开放标签、盲法终点1/2期试点试验，发现普萘洛尔在家族性CCM患者中是安全且耐受性良好，表明普萘洛尔可能有利于降低临床事件的发生率。

目前，主要基于MRI来诊断CCM的严重程度和进展。血浆生物标志物将有助于CCM疾病的监测和补充基于MRI的诊断。到目前为止，只有少数已发表的研究探讨了循环生物标志物在CCM中的临床价值。

基于文献的系统回顾，17个循环生物标志物候选物被鉴定为CCM的蛋白质组学特征用于分析：迂回引导受体4 (ROBO4)、凝血酶敏感蛋白1 (THBS1)、血小板因子4/PF4 (CXCL-4)、血栓调节蛋白(TM)、五聚蛋白3 (PTX3)、分化簇14 (sCD14)、血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)、细胞间粘附分子1 (ICAM1/CD54)、内皮生长因子/ CD105 (ENG)、脂多糖结合蛋白(LBP)、趋化因子。

研究团队通过对于来自1/2期Treat_CCM试验的71名有症状的fCCM患者(40名女性/31名男性)和17名健康供体(9名女性/8名男性)的血浆样品进行分析。

与健康供体相比，fCCM中的发现生物标志物如sCD14 (P=0.00409)、LBP(P=0.02911)、CXCL4(P=0.038)、ICAM-1(P=0.02013)、ANG2(P=0.026)、CCL5(P=0.00403)、THBS1(P=0.0043)、CRP(P=0.0092)和HDL(P=0.027)有显著差异。

值得注意的是，sENG(P=0.011)、THBS1(P= 0.011)和CXCL4(P= 0.011)与CCM基因型相关。

sROBO4 (P= 0.014)、TM (P= 0.026)和CRP (P= 0.040)能够预测不良临床事件，如脑出血、FND或癫痫发作。

GDF-15、FLT3L、CXCL9、FGF-21和CDCP1被确定为2年随访期间MRI可检测新病变形成的预测因子。

研究整体确定了一组可预测CCM进展的循环生物标志物，提示了CCM疾病的生物学解释和潜在的治疗方法。

参考文献：

Lazzaroni Francesca,Meessen Jennifer M T A,Sun Ying et al. Circulating biomarkers in familial cerebral cavernous malformation.[J] .EBioMedicine, 2023, 99： 104914.