王玉华 北京世纪坛医院风湿免疫科 主任医师
l 主要研究方向为风湿性疾病及内科相关疑难杂症的诊治，近年来致力于风湿性疾病合并淋巴管系统受累的临床基础研究
l 擅长对系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、痛风、血管炎、系统性硬化、皮肌炎等疾病的诊治，且具有较高的造诣
l 海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病专业委员会委员兼血管炎学组委员
l 北京医学会风湿病学分会委员会委员
l 中国医师协会风湿免疫科医师分会血管炎学组委员
l 北京大学医学部风湿免疫学系成员
l 主持完成北京市自然科学基金1项，首医基础-临床课题1项，院内基金多项
l 作为主要参与人参与多项省部级课题
l 以第一作者发表学术论文20余篇
患者病程简述
基本情况：38岁女性患者，于2022年4月26日初次入院治疗。
主诉：眼睑水肿9年余，双下肢水肿5月余，再发2周。
既往史：发现混合性高脂血症5月。
家族史：无。
体格检查：生命体征平稳，柯兴面容，全身皮肤脱屑样改变，双上肢、双下肢可见皮肤色素沉着，右下肺呼吸音低，腰部、双上肢、双下肢可见凹性水肿。
实验室检查：
l 血尿便常规正常，血沉、CRP正常，抗dsDNA阴性。
l 核磁胸导管未见异常。
l 淋巴管彩色超声检查，左颈段胸导管管腔通畅。
l 肠失蛋白显像：右侧腹部可见片状放射性增高，延迟24h时结肠全程显影，提示肠蛋白丢失，漏出部位无法判断。
l 淋巴显像：双下肢淋巴回流缓慢，双侧胸腔及腹腔少量放射性填充。
l 直接淋巴管造影术后CT，腹膜后大血管旁见多发点片样造影剂沉积。
l 胸部CT：双侧胸腔积液、叶间裂积液，伴双肺膨胀不全，右侧为重，少量心包积液。
临床诊断
1） 系统性红斑狼疮；2）淋巴回流障碍；3）蛋白质丢失性肠病。
鉴别诊断：其它原因所导致的低蛋白血症。
患者治疗史
l 原治疗方案：甲泼尼龙 32 mg qd(5.23 28mg，5.30 24mg，5.13 20mg，5.27 16mg，6.3 12mg)，吗替麦考酚酯（MMF） 0.75g bid，羟氯喹 0.2g bid。6月6日ALB 34.5g/L，胸水消失，临床无水肿表现。2023.4.10 ALB 45g/L，甲泼尼龙6mg、4mg单双日交替服用，MMF 0.75g早上，0.5g 晚上，羟氯喹0.2g bid。
l 当前治疗方案：甲泼尼龙4mg qd；MMF 0.5g bid，羟氯喹 0.2g bid。
l 随访与转归：继续规律随诊。
病例总结
系统性红斑狼疮（SLE）是一种青年女性高发、慢性、系统性自身免疫性疾病，以患者血液中存在大量自身抗体和多器官受累为突出特点，临床表现复杂、异质性强，易造成如肾脏、血液及神经系统等重要脏器损害，是一种严重威胁我国国民健康的重大慢性疾病1。据估算，目前我国约有100万SLE患者，SLE已成为我国常见的自身免疫性疾病之一2，疾病诊疗面临巨大挑战3。
2020版《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》建议SLE应进行早期、个体化治疗，长期目标为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损伤，实现病情长期持续缓解，降低病死率，提高患者的生活质量1。目前，激素、免疫抑制剂和羟氯喹（HCQ）是治疗SLE的常用药物，三者常联合使用，但激素类药物长期使用不良反应严重，因此，控制症状后需逐渐减量并停药。而对于无禁忌的SLE患者，指南推荐长期使用HCQ作为基础治疗1。
本病例患者病程超9年，双下肢水肿并伴有皮肤脱屑样改变，初始使用激素+HCQ治疗症状控制良好，但激素减量过程导致疾病复发，修改治疗方案后，在激素+HCQ的基础上联用MMF，控制症状后再次将激素减量时未见疾病复发，且症状控制良好，说明联用免疫抑制剂可降低疾病复发率。此外，整个疾病治疗过程中，一直使用HCQ联合治疗，且能很好地控制疾病活动度，说明HCQ在SLE的短期和长期治疗过程中都具有显著作用。
2020版中国系统性红斑狼疮诊疗指南也指出，SLE患者长期服用HCQ可降低疾病活动度、降低发生器官损伤和血栓的风险，改善血脂情况，提高生存率1。研究显示，与HCQ维持组相比，HCQ减量组和停用组SLE复发的aHR分别为1.20（95%CI：1.04-1.38）和1.56（95%CI：1.31-1.86）（图1），表明HCQ维持治疗可显著降低SLE复发风险4。
数据来源为系统性红斑狼疮国际合作诊所(SLICC)队列的数据，该队列从33个SLICC站点中招募了符合美国风湿病学会修订的SLE分类标准的、确诊15个月以内的患者。根据每年随访得到的数据，将减量及停用HCQ患者的情况与维持治疗患者的情况进行了对应比较。该研究共纳入1460例（90%为女性）接受HCQ初始治疗的SLE患者。HCQ减量组564例患者与维持组778例患者相匹配，停用组407例患者与维持组577例患者相匹配。
图1 HCQ维持使用降低SLE复发风险
SLE是一种系统性疾病，疾病长期发展会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。因此，SLE长期维持治疗至关重要。研究显示，HCQ维持使用3年，可使器官损害风险降低66%（OR 0.34, 95%CI, 0.132-0.867）（表1）5，且治疗越早，效果越好6。
表1 HCQ长期使用降低SLE系统损害风险
研究系统回顾了1982年至2007年间Medline和Embase数据库的文献，纳入1970-2009年间确诊1年内的SLE患者。481例SLE患者接受3年以上的随访纳入深入分析。主要研究终点为SLE确诊3年时系统性红斑狼疮国际合作医疗损害指数（SDI）。3年时的SDI>0作为病例组 (n=174)，SDI=0作为对照组 (n=307)，病例组和对照组首次对比采用单变量分析。
长期研究数据显示，HCQ在SLE患者中依从性良好，使用4年后仍有超半数患者坚持治疗7。此外，HCQ等抗疟药长期使用16年后SLE患者生存率仍接近90%，与不使用抗疟药患者相比，生存率提高11.8%（图2）8。
研究选取1999年1月到2009年12月期间在江苏26个中心首次住院的SLE患者，所有患者在2015年随访，并记录患者生存状态，探讨抗疟药对中国SLE患者各临床层面的影响。
图2 羟氯喹长期使用提高SLE患者生存率
总之，SLE临床表现复杂，危害严重，需要长期维持治疗。HCQ联合其他免疫抑制剂已经成为SLE的重要治疗方案，HCQ长期使用可以控制SLE病情，降低复发风险，减轻器官损伤，提高患者长期治疗依从性和生存率，为患者更高生活质量提供保障。
参考文献
1. 中华医学会风湿病学分会, 等. 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J]. 中华内科杂志,2020,59(3):172-185.
2. Zhu TY, et al. The impact of flare on disease costs of patients with systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum, 2009; 61(9): 1159-67.
3. 从我国系统性红斑狼疮的诊治现状寻找可能的解决方案——来自《中国系统性红斑狼疮发展报告 2020》的启示
4. Almeida-Brasil CC, Hanly JG, Urowitz M, et al. 2022;81(3):370-378.
5. Akhavan PS, et al. J Rheumatol. 2013 Jun;40(6):831-41.
6. Fessler BJ, et al. Arthritis Rheum. 2005 May;52(5):1473-80.
7. Lee SG, et al. Lupus. 2018 Apr;27(5):753-761.
8. Wang F, et al. Ann Rheum Dis. 2019 Aug;78(8):e80.
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羟氯喹是治疗系统性红斑狼疮的基础方案。
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