精美图表：非中性粒细胞减少患者的侵袭性真菌感染

图1.ICU患者侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉病的危险因素、临床表现、诊断及处理。AFT抗真菌药敏试验；Ag抗原；BAL支气管肺泡灌洗；BDG β-d-葡聚糖；COPD慢性阻塞性肺疾病；CNS中枢神经系统；COVID-19冠状病毒病2019；ETA气管内吸引物；HIV人类免疫缺陷病毒；IFI侵袭性真菌感染；LFA侧流试验；Mn-Ab抗甘露聚糖抗体；Mn-Ag甘露聚糖抗原；NPV阴性预测值;PPV 阳性预测值；Se敏感性；Sp 特异性；Species id.菌种鉴定

在危重病患者中，特别是那些具有免疫抑制特征的患者，很容易发生侵袭性真菌感染(IFI)，这给我们的诊断和治疗带来了重大挑战。念珠菌和曲霉，是这些人群最容易感染的两类真菌病原体，本文将对其重点进行讨论。

侵袭性念珠菌病

侵袭性念珠菌病(IC)是指由念珠菌属酵母菌引起的全身感染。白色念珠菌仍然是主要菌株，但IC的流行病学正在向非白色念珠菌菌株的转变，感染率逐渐增加，抗真菌药物的暴露是其中部分原因之一。IC可表现为念珠菌病或深部(内脏)念珠菌病，后者由血液传播或直接接种到无菌部位引起。这两种方式可以同时发生，也可以单独发生。

危险因素有：免疫抑制(包括但不限于中性粒细胞减少);中心静脉导管的使用、外科手术(特别是腹部手术吻合口漏)、烧伤和创伤破坏解剖屏障;肠外营养;已知念珠菌定植(特别是多部位定植);以及广谱抗生素的暴露。

临床表现无特异性，可以从轻度发热到全身的脓毒性休克等。

IC的诊断很困难。确诊的IC是通过无菌部位分离到念珠菌来定义的:念珠菌血症的诊断，是经静脉穿刺(不是通过导管)获得的血标本，至少有一次血培养获得念珠菌阳性结果，深部IC是从腹部、纵隔或胸膜腔或脓肿/脓胸中以无菌方式收集的标本分离到念珠菌。血培养的周转时间较慢(2-3天)，灵敏度也较低:虽然它在血流感染时检测血液是否有存活的念珠菌很敏感，但在深部念珠菌病而暂时无念珠菌血症时，其培养结果仍为阴性，因此在IC谱上的总体灵敏度大约为50%。

疑似IC的诊断依赖于危险因素、与之相匹配的临床或放射学表现、以及通过非培养诊断手段获得的真菌学证据。其中，最广泛使用的是β -D-葡聚糖(BDG)试验，它是检测真菌细胞壁碎片的。它的特异性较低，但其敏感性高达74-86%，足以在患病率较低的环境中排除IC(阴性预测值> 95%)。如果连续两个阳性结果和/或考虑采用高截断值，其特异性可以得到改善。它可以与甘露聚糖抗原(Mn-Ag)和抗甘露聚糖抗体(Mn-Ab)联合使用，联合评估可以获得最佳诊断性能。据报道，最近的分子检测，包括T2磁共振检测法(用于检测全血中的念珠菌)和基于聚合酶链反应(PCR)的检测(其中一些必须在阳性血培养结果中进行，以获得最佳灵敏度)具有良好的诊断性能，但它们的效用尚未在大规模临床研究中得到证实。总体而言，针对不同类型的 IC（念珠菌血症 VS深部念珠菌病、确诊的IC VS 疑似的IC）、患者人群、商业试剂盒和公认的阳性临界值等进行的不同研究，非培养检测手段的诊断性能存在很大差异。

临床实践中的主要困难在于，IC 发病的确诊率通常很低（即使在被认为是 "高危 "的患者中也是如此），而延迟治疗会导致死亡率的升高。除了免疫抑制（尤其是中性粒细胞减少症）明显的患者外，对于有多种 IC 危险因素、在使用广谱抗生素期间出现不明原因/微生物学原因持续发热的患者，应考虑进行经验性抗真菌治疗 (EAT)。除了基于非培养检测结果诊断的IC和来自非无菌部位的培养结果外，还可以使用一些危险预测模型来识别这些高危患者。有上述这些危险因素的脓毒性休克患者应立即开始EAT。由于真菌生物标志物的阳性预测值较低，因此不建议进行抢先抗真菌治疗（即仅根据生物标志物的阳性预测值进行治疗）。不过，生物标志物可用于早期停止 EAT（例如，BDG 反复阴性，可单独使用或与Mn-抗原/Mn-抗体联合使用）。

在重症患者中，棘白菌素类药物应作为确诊、可能或疑似IC 的一线治疗药物。四种棘白菌素类抗真菌药物（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼杜拉芬净和雷沙芬净）均具有广谱杀真菌活性。棘白菌素类药物耐药一般很少见，但有报道称，在光滑念珠菌、近平滑念珠菌（对棘白菌素类药物的自然最小抑菌浓度 [MIC] 值高于其他菌种）和耳念珠菌中存在耐药的情况。氟康唑可用于非危重病人的经验性治疗，通常认为这些病人不可能感染对氟康唑耐药的念珠菌；或用于临床症状已改善并确定对唑类药物敏感的患者中，从棘白菌素类药物降级到氟康唑。克鲁塞念珠菌对氟康唑天然耐药，光滑念珠菌的耐药在不断增加，近平滑念珠菌和热带念珠菌也存在耐药株。耳念珠菌是一种新出现的病原体，会导致医院内感染爆发，通常具有多重耐药性，死亡率较高（30%-60%）。因此，应尽可能进行菌种鉴定和抗真菌药敏试验。为排除继发性感染病灶，有必要进行全面的诊断检查，包括评估是否存在感染性心内膜炎、眼内炎、化脓性血栓性静脉炎和腹腔内脓肿，并反复进行血培养。棘白菌素类药物在中枢神经系统 (CNS)、眼部和泌尿道的扩散能力有限；因此，对这些特定部位感染，通常会推荐其他抗真菌药物，中枢神经系统感染推荐用两性霉素 B脂质体（或唑类）、对于眼部感染推荐唑类药物（或全身使用两性霉素 B脂质体 和/或玻璃体内注射两性霉素 B脱氧胆酸），对于泌尿道感染 (UTI) 推荐用唑类（或两性霉素 B脱氧胆酸）。必须进行感染源的控制，包括拔除留置的导管。

侵袭性曲霉病

曲霉菌是一种丝状真菌，可侵入任何器官或组织。侵袭性曲霉菌病（IA）以肺部为主要入口，约 90% 的侵袭性曲霉菌病病例涉及侵袭性肺曲霉菌病（IPA）或气管-支气管曲霉菌病（TBA）；因此，本文的重点就在于此。传统上，IPA 被认为是一种几乎只影响免疫力低下患者的疾病。然而，人们越来越清楚地认识到，IPA 可能会威胁到ICU收治的各种非中性粒细胞减少的患者。因此，如果 ICU 患者具有特定的危险因素（见下文）和相应的症状和体征（即在使用抗生素期间持续或反复发热、胸膜摩擦痛或胸痛、呼吸困难、咯血或尽管使用抗生素治疗和呼吸机支持，但呼吸功能不全仍在恶化），则应提高对 IPA 的怀疑。

IPA的确诊需要结合真菌学阳性和组织侵犯的组织病理学证据。然而，由于凝血功能障碍、血液动力学或呼吸系统的不稳定，肺活检常常不可进行。这就需要根据IPA疑似诊断的标准进行诊断。在临床怀疑之后，IPA的非确定性诊断是基于存在增加 IPA可能性的补充因素，包括存在ICU危险因素、医学影像和真菌学因素。ICU的危险因素包括：实体瘤、未控制的HIV感染、失代偿期肝硬化、中-重度慢性阻塞性肺病（COPD）、流感和COVID-19。重要的是，这些标准是为将患者纳入试验而设计的，在这些试验需要有严格的纳入标准；显然，如果患者没有这些危险因素，依然不能排除 IPA 的可能性。激素的使用值得我们特别注意。长期使用激素被认为是导致免疫抑制的一个宿主因素，而在危重病人中短期使用激素则不被认为是一个明确的诱因。目前的建议是，流感患者应避免使用激素，而 COVID-19 患者使用激素的益处超过了假定的 IPA 风险。

要诊断疑似IPA，需要进行胸部CT扫描，看是否存在肺部浸润或空洞性病变。浸润伴有晕轮征或空气新月征，这对侵袭性真菌病很有提示作用，但这些CT表现，在非中性粒细胞减少的患者中很少见。要诊断疑似的TBA则需要进行支气管镜检查，确认是否存在气管-支气管溃疡、结节、假膜、斑块或焦痂等。

最后，真菌学标准应包括支气管肺泡灌洗液的曲霉菌培养阳性、或半乳甘露聚糖检测阳性（光密度指数≥1.0）。血清半乳甘露聚糖检测呈阳性（光密度指数> 0.5）也具有诊断价值，但对非中性粒细胞减少患者的敏感性较低，因为有观点认为抗原会被循环中的中性粒细胞清除。其他真菌学检测的预测值也并不理想：气管分泌物吸引送培养和曲霉菌 PCR 检测的灵敏度较高，但假阳性率也较高。新的数据表明，对支气管肺泡灌洗液进行半乳甘露聚糖侧流试验 (LFA) 可能是酶联免疫吸附试验 (ELISA) 半乳甘露聚糖检测的可行替代方法，并可缩短开始抗真菌治疗的时间。反复的真菌学检测呈阳性可能会增加诊断的确定性。然而，推迟开始抗真菌治疗可能会进一步影响患者的生存率。

在一项随机对照试验（RCT）中，伏立康唑与两性霉素 B 脱氧胆酸盐相比，治疗反应更好，生存率更高，因此，伏立康唑仍是大多数患者的一线药物。研究表明，泊沙康唑和艾沙康唑的临床疗效与伏立康唑相似，可以作为其替代品使用。所有唑类抗真菌药物的药代动力学（尤其是在ICU患者中）都变化很大，并有多种药物相互作用；此外，其血浆水平还与疗效和毒性相关。因此，需要进行治疗药物浓度监测（TDM）并剂量调整。鉴于唑类的耐药性在各国的流行程度不同，尤其是对于烟曲霉菌感染者，建议曾接受过唑类药物治疗的患者或在耐药性流行的地区进行抗真菌药敏试验。如果出现肝功能衰竭或担心药物间相互作用，或无法对唑类药物进行TDM时，建议使用两性霉素B脂质体（图 1）。