Circ Res：GLI1+ 细胞有助于肺动脉高压的血管重塑

研究背景：

肺动脉高压是一种罕见但严重的血管疾病，其特征是肺动脉血压升高，导致右心室负荷增加，最终可能导致右心衰竭。在肺动脉高压的发展过程中，肺血管的结构和功能发生了显著变化，其中之一是原本未肌化的血管开始出现ACTA2+（α平滑肌肌动蛋白阳性）细胞，这引发了对这些细胞起源的争议。虽然普遍认为这些细胞主要来自于已存在的血管平滑肌细胞（VSMCs），但其确切起源仍然存在较大的争议。

研究方法：

为了探究GLI1+（胶质瘤相关基因1阳性）细胞在肺动脉高压中的作用，我们利用Gli1Cre-ERT2；tdTomatoflox小鼠建立了肺动脉高压模型，并使用缺氧和香烟烟雾暴露两种独立的血管重塑和逆转重塑模型。我们采用了多种方法进行研究，包括血流动力学测量、右心室肥厚评估、流式细胞术和组织学分析。通过对厚肺组织切片进行最先进的三维重建和定量分析，我们探究了GLI1+细胞对肺血管新肌化的贡献。

研究结果：

我们的数据显示，在稳态下，GLI1+细胞在远端非肌化血管周围存在丰富的分布，并且这些细胞贡献了大约50%的新形成的ACTA2+细胞。在肺血管逆转重塑的过程中，来自GLI1+谱系的细胞被大部分清除，与肌化逆转过程相平行。部分消融GLI1+细胞可极大地阻止缺氧引起的血管重塑，并减轻右心室收缩压和右心肥厚的增加。通过对排序的谱系标记GLI1+细胞进行单细胞RNA测序，我们发现Acta2high细胞在癌症和MAPK信号通路中可能参与了这些细胞在血管重塑过程中的重编程。

研究结论：

我们的研究突出显示GLI1+细胞作为肺动脉高压中VSMCs的另一种细胞来源，并且暗示这些细胞及其相关的信号通路是进一步研究的重要治疗靶点。此外，我们的发现还提供了对肺动脉高压病理生理机制的新见解，为开发更有效的治疗策略提供了新的线索。

参考文献：

Chu X, Kheirollahi V, Lingampally A, Chelladurai P, Valasarajan C, Vazquez-Armendariz AI, Hadzic S, Khadim A, Pak O, Rivetti S, Wilhelm J, Bartkuhn M, Crnkovic S, Moiseenko A, Heiner M, Kraut S, Sotoodeh L, Koepke J, Valente G, Ruppert C, Braun T, Samakovlis C, Alexopoulos I, Looso M, Chao CM, Herold S, Seeger W, Kwapiszewska G, Huang X, Zhang JS, Pullamsetti SS, Weissmann N, Li X, El Agha E, Bellusci S. GLI1+ Cells Contribute to Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension. Circ Res. 2024 Apr 19. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323736. Epub ahead of print. PMID: 38639105.