没有氧活不了，没有氢活不好！
2016-06-12 孙学军 氢思语
氧气是生物氧化代谢的关键基础，没有氧气就没有丰富的多细胞需氧生物，但是生物氧化也存在副产品，也会带来氧化应激，甚至危害机体健康。所以生物氧化是最能体现生命是一种矛盾体的特征。如何更好地发挥氧气维持生命的价值，就必须给生物氧化提供一种安全保护措施。
氧气是生物氧化代谢的关键基础，没有氧气就没有丰富的多细胞需氧生物，但是生物氧化也存在副产品，也会带来氧化应激，甚至危害机体健康。所以生物氧化是最能体现生命是一种矛盾体的特征。如何更好地发挥氧气维持生命的价值，就必须给生物氧化提供一种安全保护措施。
以抗氧化物质和抗氧化酶为基础的氧化还原平衡是生命进化过程中形成的内在安全维护措施，这一氧化平衡措施是在保证利用好氧气的前提下，减少和限制氧化带来的氧化应激危害。但是，这样一套氧化平衡措施并不能在任何条件下都能有效发挥作用，例如存在理化伤害和许多疾病情况下，自身保护系统就难以承担完成使命的责任，此时，安全选择性抗氧化的氢气就给我们提供了一种维护氧化平衡的备用方案。
总之，没有氧气我们活不了，没有氢气我们活不好。氢气是生命健康的保护神。
《自然》：一个抗氧化基因是心肌细胞再生能力的关键
氧化抗氧化是一个平衡，氧化失衡有时甚至是氧化损伤细胞生死的决定因素。对正在发育的细胞来说，氧化平衡又是决定细胞再生能力的关键。细胞控制氧化平衡需要从基因表达到组织细胞结构等复杂过程。最近美国贝勒医学院科学家利用心脏再生动物模型，从一个影响心肌细胞再生能力表达变化明显的基因为线索，最终找到这种影响这种基因表达的分子基础，发现这种决定细胞再生能力的关键因素正是氧化还原平衡。
这再次证明氧化平衡在生命过程中的核心地位和氧化损伤在疾病和细胞修复过程的重要性。如何利益这种发现进行针对性调整提高心脏自身修复能力，就是未来探索的重要方向。从抗氧化对抗细胞损伤角度，我过去多次强调，动员内源性抗氧化能力是一种理想策略，例如通过运动、服用某些弱氧化剂或者这类物质含量丰富的食物如萝卜硫素、姜黄素。另一种是选择性抗氧化，目前推荐利用氢气这种安全简单的选择性抗氧化物质。从氧化应激源头上考虑，在线粒体功能不足情况下，减少氧气供应也许是另外一种策略。
成年人的心肌细胞自我更新能力比较低，发生心肌梗塞后因为无法完整修复坏死的心肌组织容易导致心功能衰竭。许多低等动物如脊椎动物心脏再生能力非常强，哺乳动物一般出生后仍然具有心脏再生能力，但这种能力属于一过性，随着个体发育和成熟很快丢失。如果能掌握心脏原始再生能力背后的分子机制，就可以重新激活本来具备的幼年心脏再生能力，实现修复心脏损伤的目的。
过去10年内，Hippo信号通路被确定为是控制器官生长的一条重要信号通路。这一信号通路最先在果蝇中发现，在哺乳动物中高度保守。丝氨酸/苏氨酸Ste20-样激酶Hippo和NDR家族激酶Wts与两个支架蛋白Sav和Mats结合可诱导一系列磷酸化事件，是Hippo信号通路的核心。Hippo信号启动的这一激酶级联反应导致转录辅激活因子Yorkie驻留在细胞质中失活。Hippo信号缺失时，Yorkie会易位到细胞核中与Sd等转录因子结合，通过调控Hippo信号通路靶基因促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。研究发现，Hippo信号通路是成年人心肌细胞更新和再生的一个内源性阻抑物，阻断Hippo通路可能有利于心脏细胞再生。Pitx2是同源域样转录因子，是控制动物左右不对称对称和各种器官形态发育中的关键基因，也被称为左右不对称信号分子。
美国休斯敦贝勒医学院科学家为研究心肌再生，研究建立了Hippo缺陷心脏再生小鼠模型，结果发现这种心肌再生小鼠心脏受伤时，心室肌细胞内Pitx2基因表达显著增加。Pitx2缺陷新生小鼠心脏顶部切除后再生修复能力丧失。成年动物心肌细胞重新激活Pitx2基因能在心肌梗死后出现再生能力。这说明Pitx2基因是心脏再生能力的关键，成年后心脏再生能力的丢失可能是因为该基因表达被关闭导致。基因组学分析提示，Pitx2能激活细胞线粒体内电子传递链基因和抗氧化基因，Pitx2的一组目标基因和Hippo通路效应分子Yap可以相互调节。抗氧化转录因子Nrf2则能直接调节Pitx2的基因表达和细胞定位。Pitx2基因缺陷心肌细胞内活性氧水平增加，补充抗氧化剂能抑制Pitx2缺陷的细胞表型。这些结果阐述了心脏损伤后激活再生必须的遗传学通路。该研究论文最近在线发表在《自然》杂志。
Nrf2是机体抵抗内外界氧化和化学等刺激的防御性转导通路。生理条件下，NF-E2相关因子2(Nrf2，NF-E2-related factor 2)在细胞质中与Keap1结合处于非活性、易降解的状态。在内外界自由基和化学物质刺激时，Keap1的构象改变或者Nrf2直接被磷酸化，导致Nrf2与Keap1解离而活化。活化的Nrf2进入细胞核，与抗氧化反应元件(ARE)结合，启动ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体/分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激。Nrf2可以说属于抗氧化的总司令。最新这一研究说明，这种决定心肌细胞再生能力的Pitx2基因，也属于一种抗氧化或解毒分子。说明决定细胞再生能力和抗氧化存在千丝万缕的联系。其实细胞真正导致细胞氧化的根源来自氧气的供应过剩，例如所谓缺血再灌注损伤，本质上是线粒体功能不足，解除氧气毒性的能力下降，表观上体现就是活性氧的增加和氧化损伤。一个策略是动员细胞的抗氧化维持氧化平衡的能力，另外的策略就是减少氧气的供应，从源头上减少氧化损伤。
图. 当氧化应激水平比较低时，Nrf2在细胞浆内和Cul3，Keap1形成降解复合体被降解，Pitx2的表达水平低。当氧化平衡被ROS打破发生氧化应激时，Nrf2从降解复合体分离并进入细胞核，Nrf2能促进Pitx2的基因表达，也可在细胞浆内与Pitx2结合并传递到细胞核内，当Pitx2和Yap在细胞核内共同上调包括关键抗氧化基因的表达。成年野生小鼠心肌细胞内Yap活性很低，即使在缺血发生也无法激活该基因，这导致心肌细胞的修复能力不足。当心肌细胞内Pitx2过表达时，可以在Yap活性不足的情况下单方面发挥作用，促进抗氧化基因表达，达到保护心肌细胞损伤的作用（有些悲情）。
参考文献：
GeTao, Peter C. Kahr, Yuka Morikawa, MinZhang, Mahdis Rahmani, Todd R. Heallen, Lele Li, Zhao Sun, Eric N. Olson, BradA. Amendt & James F. Martin. Pitx2promotes heart repair by activating the antioxidant response after cardiacinjury.
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深度好文，值得学习，赞！
58
这个可以
103
的确这样
86