奇迹发生了！医生曾断言他活不过3岁，他却靠着试药活过13岁！可喜的是，全球首个且唯一药物落地海南

Garrett出生时，与他的哥哥姐姐一样健康，但是在他6个月时，家人发现他长得比同龄的孩子矮小，生长发育迟缓。Garrett的父母曾带着他多次就诊，有的医生说是胃食管反流，也有医生说是复发性耳部感染，然而对症治疗后效果不佳，发育迟缓的问题依然没有改善。

在Garrett 1岁时,一位儿科医生为他做了全面检查，发现他的脾肿大，本以为是癌症，但是影像学结果却提示除了脾肿大之外，还有肺部浸润。在排除了白血病和代谢紊乱问题之后，最后确诊为酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）的罕见病，也称为尼曼匹克病。由于当时还没有针对这个病治疗药物，专家说，Garrett只能活到3岁。

为了救Garrett的生命，他的父母试了各种方法，不管是加强营养，还是积极参加各类康复支持项目（如言语治疗、职业疗法和其他幼儿特殊教育等），虽然他的身体状况不好，但是在2岁到5岁期间，他的成长发育并没有像医生预判的那样快速倒退，反而奇迹般地熬过了最初的5年。

在Garrett 5岁时，他被选中参加尼曼匹克病酶替代疗法的临床试验，从试药到获批上市，他们一家人见证奇迹般的7年。后来，当奥立扑酶α（Olipudase alfa）的酶替代疗法被FDA批准用于尼曼匹克病的治疗时，Garrett已经13岁了，他们一家人见证了这个奇迹。

酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)又称为A型及B型尼曼匹克病，是一组由于鞘磷脂磷酸二酯酶-1(SMPD1)基因突变使酸性鞘磷脂酶活性下降甚至缺失，从而导致鞘磷脂异常沉积的溶酶体内脂质贮积病。其中A型ASMD表现为快速进展的神经系统疾病，B型ASMD主要累及肺、肝、脾以及其他器官，A/B型ASMD代表一种中间形式，包括不同程度的神经系统受累。在美国诊断为ASMD的患者不足120例，其中大约2/3的ASMD患者是儿童。

分型

尼曼匹克病主要分为A（急性神经型或婴儿型）、B（慢性非神经型或内脏型）、C（慢性神经型）。

A、B型（NPD-A/B 型）即酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）。其致病基因SMPD1位于染色体11p15.1-p15.4，该基因编码的酸性鞘磷脂酶（ASM）是一种溶酶体脂质水解酶，可将鞘磷脂降解为神经酰胺和磷脂。SMPD1基因突变导致ASM活性下降、缺失，鞘磷脂在单核-吞噬细胞系统及脑组织贮积。

C型（NPD-C型）是因NPC1或NPC2基因突变导致细胞内胆固醇，脂质转移障碍，游离的胆固醇，鞘磷脂在溶酶体内贮积。NPC1 基因位于18 q11-q12，编码一种细胞膜蛋白，90％的尼曼匹克病C型患者是由于该基因突变所致；NPC2 位于14 q24.3，编码一种可与胆固醇结合的可溶性溶酶体蛋白，涉及4％的尼曼匹克病C型患者。

临床表现

尼曼匹克病是一种多系统受累的疾病，主要表现为肝脾肿大、各种神经功能障碍以及鞘磷脂贮积。泡沫细胞浸润和内脏肿大是所有病例的共同特征，而严重的神经系统损害主要发生在A型和C型。

脾肿大是ASMD最常见的疾病表现之一，往往是该疾病的第一个明显征兆。NPD-A型，是最严重的形式，具有相对统一的病史，多起于新生儿时期，出现严重的进行性神经退行性表现，肝脾肿大，发育迟缓和运动衰退，反复的肺部感染，50％患者可以发现眼底樱桃红斑，未经治疗通常在3岁前死亡。NPD- B型表现为病情进行性发展，最常见的症状是肝脾肿大，有明显的内脏受累和内脏鞘磷脂储存，但神经系统病变相对轻。

NPD-C型的临床表现多样，发病年龄从围产期到成年。围产期和婴儿期主要是内脏表现，从婴儿期后期开始，以神经系统表现为主，青少年和年轻人可能主要表现为明显的早发性痴呆或精神症状。患者常有语言和吞咽问题，出现共济失调，肝脏病变，肺间质病变。垂直型核上性眼肌麻痹是NPD-C型患者的特征性表现。

实验室检查

患者可见血小板及白细胞减少；肝功能损害、转氨酶升高、高密度脂蛋白下降、低密度脂蛋白及甘油三酯升高。肝脏疾病为ASMD常见的死亡原因，应定期监测转氨酶、白蛋白及凝血等指标评价肝功能[24,25]。国外有学者报道ASMD患者脾脏体积与甘油三酯水平呈正相关，与高密度脂蛋白水平、血红蛋白水平、白细胞计数和身高呈负相关，故脾脏体积可作为ASMD疾病监测的有效指标，患者可定期行腹部超声评价肝脾体积。胸部X线片及高分辨率CT用于评估肺部有无间质性肺病，PET-CT用于评估全身骨骼病变，排除骨质疏松、骨质破坏、病理性骨折等并发症。由于SM具有疏水性，患者血浆或尿液中的SM水平不会升高，但骨髓穿刺活检及肝、脾、肺等部位组织病理活检可见SM在网状内皮细胞及巨噬细胞溶酶体中的沉积。

诊断

可通过骨髓穿刺、病理活检、酸性鞘磷脂酶活性测定及SMPD1基因检测等检查手段确诊。

治疗

尼曼匹克病目前缺乏有效的治愈方案，以对症治疗为主。酶替代疗法有助于减少鞘磷脂在肺、肝、脾和其他非中枢神经系统器官的积累，Xenpozyme用于治疗非中枢神经系统酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)，已在美、欧盟等获批。美格鲁特（Miglusta）通过抑制鞘糖脂合成进而阻止或延缓NPD-C 型患者神经系统症状的进展。

2024年09月14日全球首个且唯一获批用于治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）的创新疗法Xenpozyme®（Olipudase alfa）获批先行先试，作为临床急需的罕见病药品落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，用于治疗A/B型或B型ASMD儿童和成人患者的非中枢神经系统症状。Xenpozyme®于今年获得有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖“最佳罕见病产品奖”提名。尼曼-匹克病已纳入中国国家《第一批罕见病目录》，其中ASMD（又称为A型、A/B型、B型尼曼-匹克病）在中国尚无获批的药物，本次Olipudase alfa先行先试落地填补了该领域治疗空白。

参考资料：

1.罕见病诊疗指南（2019年版）

2.Bajwa H, Azhar W. Niemann-Pick Disease. 2022 Mar 14. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan

3.Garside B, et al. Orphanet J Rare Dis. 2021 Feb 27;16(1):107

4.VanierMT.Niemann-Pick disease type C[J]．Orphanet J Rare Dis，2010，3(5)：16.DOI：10.1186/1750-1172-5-16.

5.CrockerAC，FarberS．Niemann-Pick disease：a review of eighteen patients[J]．Medicine(Baltimore)，1958，37(1)：1-95.DOI：10.1097/00005792-195802000-00001.

6.BradyRO，KanferJN，MockMB，et al.The metabolism of sphingomyelin.II.Evidence of an enzymatic deficiency in Niemann-Pick disease[J]．Proc Natl Acad Sci U S A，1966，55(2)：366-369.DOI：10.1073/pnas.55.2.366.

7.PattersonMC，WalkleySU.Niemann-Pick disease，type C and Roscoe Brady[J]．Mol Genet Metab，2017，120(1-2)：34-37.DOI：10.1016/j.ymgme.2016.11.008.