Nature：揭示mTOR导致肿瘤转移机制和药物INK128作用机理
2012-03-09 towersimper 生物谷
蛋白mTOR(mammalian target of rapamycin, mTOR, 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是控制人细胞内蛋白产生的一种“主调控因子(master regulator)”，它有助于正常细胞检测营养物并控制细胞生长和代谢。在人体中，mTOR是一种分子传感器，有助于细胞对有利或有害的环境做出反应。在正常条件下，它调控诱导细胞生长和分裂的基因。而在艰难岁月，比如一个人遭遇饥饿，它关闭
蛋白mTOR(mammalian target of rapamycin, mTOR, 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是控制人细胞内蛋白产生的一种“主调控因子(master regulator)”，它有助于正常细胞检测营养物并控制细胞生长和代谢。在人体中，mTOR是一种分子传感器，有助于细胞对有利或有害的环境做出反应。在正常条件下，它调控诱导细胞生长和分裂的基因。而在艰难岁月，比如一个人遭遇饥饿，它关闭大多数制造蛋白的生产车间---核糖体，这样有机体能够保存能量。但是在很多种癌症类型中，这种精细的平衡丢失了。这种变态的蛋白mTOR发生差错而变得高度活跃，给肿瘤细胞提供信号让它们变得更大而发生分裂、转移和侵袭新的健康组织。肿瘤转移是癌症病人死亡的主要原因。直到现在科学家一直不知道这种过度活化的mTOR是如何扰乱某些蛋白的合成从而导致致命性的癌症产生。
加州大学旧金山分校泌尿学副教授Davide Ruggero博士说，“我们如今发现在肿瘤形成期间，mTOR通过改变一组特异性蛋白的合成而导致肿瘤转移，其中这组特异性蛋白使得癌细胞移动并侵入正常器官。”
在这项研究中，Ruggero和他的同事们鉴定出传达或执行mTOR作出的决定的一组蛋白分子。他们还发现mTOR如何解除细胞对基因表达的最后几个阶段之一---就在这些基因通过核糖体被翻译为蛋白之前的那个阶段---的控制。
他们使用一种被称作核糖体谱(ribosome profiling)的方法开展研究。该方法是由加州大学旧金山分校教授Jonathan S. Weissman和Nicholas T. Ingolia开创的。这种方法从根本上允许研究人员收集细胞内上百万个核糖体和确定它们正将哪些基因翻译为蛋白，从而揭示出mTOR调控的基因网络而发现该蛋白如何发生偏差而导致癌症转移。这些研究结果于2012年2月22日发表在《自然》期刊上。
药物及其靶标
因为mTOR在癌症发展中发挥着关键性作用，它也就是药物开发的一种有效的靶标。包括雷帕霉素(Rapamycin)在内的几种化合物能够阻断这种蛋白。科学家已对它们当中每一种化合物单独进行过治疗包括前列腺癌在内的不同类型癌症的临床试验，但是都没有取得太大的成功。
这项新研究提示着为什么诸如雷帕霉素之类的药物临床试验失败了。Ruggero说，原因在于它们不能完全阻断mTOR。因为这些药物不能完全阻止mTOR发挥作用，所以mTOR就继续促进癌细胞变成恶性肿瘤。一些更新的药物能够更加完全地阻断mTOR，并且Ruggero领导的研究小组在临床前实验中证实它们能够有效地阻止癌细胞。
特别的是，Ruggero和他的同事测试了一种称作 INK128的实验性药物。他们用INK128治疗人前列腺癌模式小鼠时发现肿瘤细胞不能发生转移。他们还发现这种新药对人前列腺癌细胞有着非常好的治疗效果。如今，这种化合物正在用于治疗不同类型癌症的临床试验中，如多发性骨髓瘤(multiple myeloma)。
鉴于mTOR是很多癌症的一种关键性调节分子，研究人员认为尽管这些实验主要集中研究前列腺癌，但是他们相信这项研究能够广泛地适用于很多种肿瘤类型。
研究小组也发现当mTOR高度活化时，INK128也能够通过抑制异常的蛋白合成而更好地发挥作用。Ruggero说，“蛋白合成不受控制如今正成为癌症的一个特征。我们因为有机会利用INK128靶向很多癌症中异常的蛋白合成系统而感到非常地激动。”
The translational landscape of mTOR signalling steers cancer initiation and metastasis
Sonal Khare, Andrea Dorfleutner, Nicole B. Bryan, Chawon Yun, Alexander D. Radian, Lucia de Almeida, Yon Rojanasakul, Christian Stehlik
The mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase is a master regulator of protein synthesis that couples nutrient sensing to cell growth and cancer. However, the downstream translationally regulated nodes of gene expression that may direct cancer development are poorly characterized. Using ribosome profiling, we uncover specialized translation of the prostate cancer genome by oncogenic mTOR signalling, revealing a remarkably specific repertoire of genes involved in cell proliferation, metabolism and invasion. We extend these findings by functionally characterizing a class of translationally controlled pro-invasion messenger RNAs that we show direct prostate cancer invasion and metastasis downstream of oncogenic mTOR signalling. Furthermore, we develop a clinically relevant ATP site inhibitor of mTOR, INK128, which reprograms this gene expression signature with therapeutic benefit for prostate cancer metastasis, for which there is presently no cure. Together, these findings extend our understanding of how the ‘cancerous’ translation machinery steers specific cancer cell behaviours, including metastasis, and may be therapeutically targeted.
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