肺癌病例：聚焦肺鳞癌，信迪利单抗二线单药治疗经验分享

以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗为晚期NSCLC患者，尤其是驱动基因阴性患者的治疗带来了革命性变化。在肺癌领域，ICIs的一线、后线、单药及联合应用等不同的治疗策略均积累了充分的循证医学证据。本期内容将由一例病例出发，聚焦信迪利单抗二线治疗肺鳞癌的临床经验和思考。

病例详情

一、基本情况
患者，女性，64岁。2017-02-15行当地胸部CT、气管镜、病理检查，首次诊断 为：左肺鳞癌并纵隔淋巴结转移（ⅢB期）。分别于2017-02-17,2017-03-22，2017-04-25，2017-06-03化疗4周期，具体剂量为（吉西他滨联合奈达 铂，q3w”）。2017-06-02复查胸部CT检查提示肺部病灶明显缩小，疗效评价为 PR。
2017-07-13因胸痛复查主动脉CTA结果回示肺部、纵隔病变明显进展，之后入院治疗。一线化疗PFS：5个月。ECOG PS：1分。
诊断：左肺鳞癌多发转移（T4N2M1b，Ⅳb期）；癌性疼痛，NRS1分。

二、辅助检查
2017年8月26日，颈部增强CT+胸、全腹部CT。基线靶病灶——纵膈淋巴结+左侧 肾上腺结节，靶病灶直径之和：66.09mm，除了靶病灶还有右侧五个非靶病灶
（双侧颌下淋巴结、右枕部淋巴结、右颈部淋巴结、腹壁结节、左侧胸腔积液），整体肿瘤负荷较大。

治疗考量：
因为肺鳞癌尚未发现驱动基因，无治疗靶点，而使用贝伐珠单抗容易出血，增加死亡风险，所以指南中对于PS 0-2分的晚期肺鳞癌病人标准的二线治疗方案是单药的多西他赛。TAX317研究发现多西他赛二线治疗NSCLC相比最佳支持 治疗显著延长了患者总生存期（7个月VS 4.6个月），但与EGFR和ALK阳性病人动辄30+月的PFS，超过4年的OS来比，传统的晚期肺鳞癌的治疗手段的疗效远未达到医生和病人的期望值。2017年随着K药、O药等免疫治疗药物在一线、二线NSCLC治疗获得成功，为肺鳞癌带来了新的希望。本例患者正巧有机会入组信迪利单抗对照多西他赛二线治疗肺鳞癌临床研究。

治疗经过

初始治疗：
第1周期：2017-09-01，信迪利单抗 200mg。
患者2017-09-03出院，09-06开始出现胸背痛加重，NRS评分3分，吞咽困难，AE 3级（滴水不进）。
于2017-09-08在濮阳县庆祖乡卫生院住院（SAE名称 吞咽困难3级)，给予止疼及静脉营养支持治疗。
患者自诉2017-09-27吞咽困难明显改善，AE 2级。

复查：
2017-09-28，纵隔淋巴结长径较基线期略增大，肺不张胸水明显好转；左侧肾上腺结节缩小；右侧膈肌新发结节，考虑假性进展。

2017-10-17，信迪利单抗单药治疗第3周期前靶病灶影像显示，纵隔淋巴结明显缩 小，短径39.1mm；肺不张、胸水完全消失；左侧肾上腺结节缩小，长径8.3mm。

第3周期治疗：第2周期治疗后，患者四肢及皮肤瘙痒症（AE2级），皮肤干燥（AE2级）给予口服依巴斯汀及局部皮肤涂抹复方氟米松软膏，症状很快缓解。

复查：
2017-11-29，第5周期治疗前影像，纵隔淋巴结明显缩小，肺不张、胸水完全消失，疗效评价PR。

2017-02-22，第9周期治疗前影像，与2018-1-8片对比：左肺部分斑片状影较前有 所吸收。食管壁结节消失。左肺结节、纵隔肿块未见明显变化。腹腔淋巴结部分较前有所缩小。左侧肾上腺结节缩小到不可测量。胸6椎体及左侧椎弓根附件病变大致相仿。

2018-06-08，末次治疗。

病史小结

治疗周期数：共治疗14个周期。
DOR：第2周期前及第3周期前CT出现新发病灶，复查确认为假性进展，4周期后疗效评价均为irPR，至14周期时复查靶病变持续缩小，临床持续获益，缓解持续时间
（DOR）：7个月。
OS：2018年6月出组进入生存随访期患者未做任何抗肿瘤治疗，至今存活，生活质量尚可，目前OS已达24个月。
安全性：第2周期治疗后，患者四肢及皮肤瘙痒症（AE2级），皮肤干燥（AE2
级），考虑与IBI308可能有关，给予口服依巴斯汀及局部皮肤涂抹复方氟米松软膏，症状很快缓解，无其他药物相关不良事件。

思考总结

如何选择非小细胞肺癌免疫优势人群？

1. 免疫治疗标志物：PD-L1、MSI、TMB
PD-L1表达情况。KEYNOTE-001的数据显示，ORR与PD-L1显著相关，PD- L1≥50%的患者，其ORR率明显高于PD-L1＜1%和PD-L11~49%的人群。KEYNOTE-001的4年数据同样显示：PD-L1 TPS越高，OS获益越大。
在另一个一线使用免疫治疗的研究KEYNOTE-042则进一步探索PD-L1表达水平与OS获益的关系，入组的是PD-L1 TPS≥1%的IV期NSCLC患者。虽然在PD- L1≥50%或≥1%的人群中观察到免疫治疗相比化疗在OS有获益达到了主要研究终 点，但在PD-L1 TPS1-49%人群的探索性分析中却并未观察到OS获益，这可能提示了总体人群OS获益主要来源于PD-L1高表达人群。

在免疫联合化疗的KEYNOTE-189研究中，免疫+化疗对比化疗，不同PD-L1表达水 平的亚组患者均有获益，只是PD-L1 TPS表达≥50%亚组获益更加明显。

MSI-H的实体瘤。MSI-H/dMMR的实体肿瘤通常具有免疫原性和广泛的T细胞浸润 性，从而对免疫检查点抑制剂的治疗有着较高的响应。2017年美国食品药品监督局
（FDA）已经完全承认了MSI作为免疫治疗广谱生物标志物的重要性。并且在同年5 月23日，FDA加速批准了免疫抑制剂用于MSI-H/dMMR的实体肿瘤，成为首款不依 据肿瘤组织学来源，而依据生物标记物进行区分的抗肿瘤治疗。但是对于非小细胞肺癌来说，MSI并不是一个很好的免疫治疗生物标志物，因为MSI-H在肺癌的发生率只有2%左右。

TMB。TMB则是继PD-L1表达、MSI-H/dMMR之后最有希望成为抗PD-1药物伴随 诊断的候选biomarker。Checkmate227研究中，可以看到无论PD-L1表达如何， 高TMB(≥10mut/Mb）可预测nivolumab+lpilimumab对比化疗的PFS获益。而在 PD-L1阴性人群，高TMB也可预测nivolumab+化疗、nivolumab+lpilimumabde PFS获益。而2019WCLC上Keynote 189，Keynote 021相继公布的结果都表明，tTMB（基于组织样本的TMB）不能预测Keytruda和化疗联合治疗NSCLC生存 获益的优势人群，同样CheckMate 227试验中的探索性总生存期（OS）获益分析， 数据显示TMB水平高和低的患者的生存获益并无差异。TMB作为一个尚在研究之中 的生物标志物，最终还是要回归其本质——反映肿瘤本身的免疫原性。
我们回顾了现有主要的非小细胞肺癌免疫治疗标志物，PD-L1高表达的人群获益更 多，但是我们也看到了仅以PD-L1表达水平来筛选优势人群似乎并不总是可靠；晚期肺癌人群MSI-H的发生率太低；TMB在不同的临床研究探索性分析中，结论并不是 十分一致。为什么预测免疫治疗的生物标志物如此复杂，这与T细胞介导抗肿瘤免疫应答过程有关。

2. 正常T细胞介导抗肿瘤免疫应答过程
T细胞介导的抗肿瘤免疫治疗要素，主要包括3方面：有足够多的T细胞；T细胞能够识别肿瘤，找到敌人，即新抗原；解除T细胞的抑制，即PD-L1高表达。根据这3方面，从临床特征+生物标志物出发，寻找优势人群。因此，优势人群的特点：PS评分好；高TMB、MSI-H； PDL-1高表达的人群，EGFR等敏感驱动基因阴性。

不同临床特征NSCLC患者使用信迪利单抗单药治疗的疗效

从上表不多的样本量可以看到，使用信迪利单抗单药治疗，不管PD-L1表达如何，PS评分好的病人都有效，PS评分差的病人都没有效果，因此建议在患者PS评分好的时候及时使用免疫治疗，而不是当成最后的救命稻草，当然样本量还比较小，还需要进一步探索。

3. 思考：从化疗机制看免疫治疗在抗肿瘤治疗中的地位和作用

在化疗时代，临床上的完全缓解不等于治愈，治愈癌症患者，必须清除体内所有肿瘤细胞，本概念是目前根治化疗的重要理论基础，但是靠化疗药物很难清除体内所有的肿瘤细胞。传统化疗的特点是ORR不低，但患者持续缓解时间太短，疗效不能维持，而化疗之后获得长期生存的患者可能还是因为患者自身的免疫清除。在PACIFIC 研究中，放化疗后加上免疫治疗维持，3年OS：57%，因此免疫治疗在晚期肿瘤患 者长期生存中起了重要作用。

参考文献
1.Felipe E, et al. 2018 ASCO Annual Meeting. Poster 3090.

2.Hause RJ, et al. Nat Med. 2016 Nov;22(11):1342-1350.

3.Chen DS, Mellman I. Immunity 2013; 39 (1):1-10.

王荦楠 教授
新乡医学院第一附属医院肿瘤科副主任医师，肿瘤学硕士

河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员肺癌专业委员会青年委员
河南省抗癌协会肿瘤光动力专业委员会委员河南省老年学会肿瘤专业委员会青年委员

版权声明：本文版权归ONCO前沿所有。其他任何媒体未经授权不得转载，合作联系邮箱：medical_live@talkmed.com。