SPRINT研究的启示：优化方案，联合降压，尽早达标
2015-12-29 中国医学科学院阜外心血管病医院 党爱民 中国医学论坛报
SPRINT研究因强化降压组获益显著而被提前终止，并在2015美国心脏学会（AHA）科学年会上公布研究细节，高血压患者的降压目标值问题再次引发了国内外心血管界广泛的关注和讨论。尽管该研究中的强化降压目标（SBP＜120 mmHg）并非适用于所有伴有危险因素的高血压患者，而尚不能作为降压目标被新的指南所推荐，但强化降压显著降低心血管事件和全因死亡风险的理念被再次夯实，并将对未来高血压指南的制订和更新
SPRINT研究因强化降压组获益显着而被提前终止，并在2015美国心脏学会（AHA）科学年会上公布研究细节，高血压患者的降压目标值问题再次引发了国内外心血管界广泛的关注和讨论。尽管该研究中的强化降压目标（SBP＜120 mmHg）并非适用于所有伴有危险因素的高血压患者，而尚不能作为降压目标被新的指南所推荐，但强化降压显着降低心血管事件和全因死亡风险的理念被再次夯实，并将对未来高血压指南的制订和更新产生重要影响。
本文结合SPRINT研究结果带给我们的启示，阐述联合降压、尽早达标的益处，并讨论使患者获益的优化联合降压策略。
SPRINT研究基本信息
SPRINT研究由美国国家心肺血液研究所（NIHLBI）与美国国立卫生研究员（NIH）资助，旨在探讨更低的收缩压目标能否进一步减少临床事件。
该研究于2009年启动，纳入来自美国和波多黎各102个临床中心的9361例年龄≥50岁、收缩压≥130 mmHg、心血管风险升高或患有肾脏疾病、无糖尿病的高血压患者，随机分配至收缩压治疗控制标准低于120 mmHg（强化降压组）和低于140 mmHg组（标准降压组）。两组患者分别须服用三种和两种降压药物。主要复合终点为：首次发生心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中、心衰或心血管死亡。
研究计划2017年结束，但今年8月20日，NHLBI专家鉴于心血管转归结果的分析提前终止了研究。研究结果显示，强化降压组平均收缩压降至121.4 mmHg，标准降压组为136.2 mmHg。中位随访3.26年，强化降压组主要复合终点较标准降压组显着降低25%[1.65%/年对2.19%/年，风险比（HR）0.75，95%可信区间（CI）0.64~0.89，P＜0.001]（图1）；强化降压组全因死亡率也较标准降压组显着降低27%（HR 0.73，95%CI 0.60~0.90，P=0.003）。两组严重不良事件发生率总体无差异（P=0.25）。
图1 SPRINT研究：强化降压组较标准治疗组显着降低主要复合终点
此外，研究预设的亚组（基线有无心血管疾病、基线有无慢性肾脏病、性别、种族、年龄＜75岁或≥75岁及不同基线收缩压水平）分析一致显示了强化降压组较标准治疗组的益处。
SPRINT研究启示：及早联合、强化降压有更大益处
SPRINT研究中，研究者根据不同的治疗组对患者的基线抗高血压治疗方案进行调整，治疗方案与ACCORD研究类似。研究涵盖了所有的抗高血压药物，预设方案鼓励应用具有强降低心血管转归证据的药物。该研究发现，在研究受试人群中，降压目标较目前指南推荐的目标可进一步降低至＜120 mmHg，强化降压治疗组与标准降压治疗组的收缩压差异从一开始就十分明显，高达10~15 mmHg左右，第1年末则开始出现主要心血管事件的获益，最终强化治疗使致死性和非致死性心血管事件和全因死亡发生率显着降低。同时，强化治疗组其他重要转归包括心力衰竭（相对危险降低38%）、心血管死亡（相对危险降低27%）也显着改善。
该研究的重要意义在于，在大样本、广泛的人群（其中一大部分人群为75岁以上老年高血压患者）中成功进行了预期的收缩压干预。当然，该研究未包括糖尿病、既往卒中和50岁以下人群是其局限性。但该研究仍具有重要现实意义，其强烈提示对于50岁以上高危高血压患者，降压目标为收缩压＜120 mmHg可使患者更早、更大获益。该研究在年龄＞75岁的高血压患者中，将收缩压从140 mmHg降至120 mmHg以下，主要心血管终点事件也显着降低33%、全因死亡率显着降低32%，表明即使是＞75岁的老年患者，更严格的降压目标也能与较低龄患者同样获益。
不过，在安全性方面，强化降压组的低血压、晕厥、低血钠和急性肾损伤/衰竭发生率明显较标准治疗组增高，其原因有待进一步分析。这也提示我们，在强化降压的同时，也应同时考虑治疗方案的安全性，以使患者获得更大的益处。
优化联合降压策略的选择
国内外高血压指南推荐使用具有互补作用机制的抗高血压药物进行联合降压治疗，这种方案可以使总体的降压效应最大化；同时，一种药物也有可能减弱另一种药物的不良反应。例如，二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）具有血管扩张和潜在的促进尿钠排泄作用，可能刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）并诱发负性钠平衡；而血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物可阻断RAAS。二者联合不仅可加强CCB降压作用，ARB或ACEI还可降低毛细血管内压、减少液体渗出，从而有助于减弱二氢吡啶类CCB常见的外周水肿等不良反应。
随机、双盲、安慰剂对照、析因分析COACH研究在中、重度高血压患者中比较了ARB奥美沙坦和CCB氨氯地平联合治疗的疗效和耐受性。该研究纳入1940例高血压患者，受试者平均年龄为54岁，19.8%的患者为65岁以上。患者平均基线血压为164/102 mmHg，79.3%的患者为2期高血压。治疗8周的结果显示，奥美沙坦和氨氯地平联合治疗使坐位舒张压和坐位收缩压均显着降低，大于各自单药治疗（P＜0.001）（图2）；两剂量组的血压达标率（＜140/90 mmHg）分别达54.0%和56.3%。此外，联合治疗耐受性良好，研究期间未发生未预期的安全性问题。
图2 最小二乘法计算的坐位舒张压和坐位收缩压较基线的降低
研究者进一步对COACH研究进行了为期44周的开放标签研究，观察奥美沙坦和氨氯地平±氢氯噻嗪的长期疗效和安全性。研究结束时，年龄≥65岁的患者亚组血压达标率为61.0%，黑人和非黑人血压达标率分别为63.3%和67.8%（图3）。研究证实，奥美沙坦和氨氯地平±氢氯噻嗪长期治疗可有效降压，且耐受性良好。
图3 COACH研究治疗52周不同亚组和治疗方案的血压达标情况
该研究提示，具有互补作用机制的奥美沙坦和氨氯地平可作为抗高血压联合治疗的良好选择，这一方案治疗8周即可使中、重度高血压患者血压显着降低，使超过半数的患者血压达标，长期治疗达标率可进一步提高，且安全耐受性良好。
小结
SPRINT研究结果必将对高血压领域产生深远影响，虽然<120mmHg的强化降压目标值并不适合所有高血压患者，但强化降压治疗、早期达标使患者获益的理念是毋庸置疑的，未来指南更新有关降压目标的建议时应更加强调个体化。
联合治疗有助于患者尽早达标，而优化的联合治疗方案具有作用机制、安全和有效性方面互补的优势。COACH研究证实，奥美沙坦和氨氯地平联合治疗具有强效降压、达标率高、且安全耐受性良好的特点，可作为优化联合降压治疗方案的选择。
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