Sci Adv：MCJ：肺动脉高压心脏干预的线粒体靶点

研究背景：

肺动脉高压（PH）可影响肺动脉树和心脏功能，通常导致右心衰竭和死亡。尽管存在紧迫性，对其认知的缺乏限制了有效心脏治疗策略的发展。我们的研究揭示了MCJ对慢性低氧的线粒体响应的调节作用。在缺氧条件下，如患有慢性阻塞性肺病（COPD）的患者肺部、暴露于低氧的小鼠以及接受右室过载的猪心肌中，MCJ水平升高。MCJ的缺失保护了右心室功能，防止了慢性低氧引起的心肺重塑。尽管存在不良的肺部重塑，心脏特异性沉默已足以保护免受慢性低氧诱导的心功能障碍。在机械上，MCJ的缺失通过ROS/mTOR/HIF-1α轴介导保护性的预适应状态。因此，它在低氧暴露后保护了右心室的收缩功能。这些发现为缓解慢性低氧引起的PH提供了一个潜在途径，突显MCJ作为对抗这种状况的有希望的靶点。

研究方法：

我们使用了临床样本、小鼠模型以及接受右室过载的猪心肌，通过检测MCJ水平的升高情况，深入研究了PH发病机制。通过心脏特异性的基因沉默，我们验证了MCJ在PH中的关键作用。同时，采用ROS/mTOR/HIF-1α轴作为潜在调控机制，并通过心脏和肺的组织学和分子学分析，详细揭示了MCJ对心肺重塑的影响。

研究结果：

我们的研究发现，在患有COPD的患者肺部、暴露于低氧的小鼠以及接受右室过载的猪心肌中，MCJ水平显著升高。MCJ的缺失导致了右心室功能的保护，有效预防了慢性低氧引起的心肺重塑。值得注意的是，即使存在不良的肺部重塑，心脏特异性沉默也足以保护心脏免受慢性低氧诱导的功能障碍。机制上，MCJ的缺失触发了通过ROS/mTOR/HIF-1α轴介导的保护性预适应状态。这导致在低氧暴露后，右心室的收缩功能得以保留。

研究结论：

综上所述，我们的研究揭示了MCJ在慢性低氧条件下调节心肺功能的重要作用。MCJ的缺失通过ROS/mTOR/HIF-1α轴触发保护性的预适应状态，为慢性低氧引起的PH提供了潜在的治疗途径，将MCJ视为一种有前景的治疗靶点。这一深入的分子机制研究为开发针对PH的有效治疗策略提供了新的思路。

参考文献：

Santamans AM, Cicuéndez B, Mora A, Villalba-Orero M, Rajlic S, Crespo M, Vo P, Jerome M, Macías Á, López JA, Leiva M, Rocha SF, León M, Rodríguez E, Leiva L, Pintor Chocano A, García Lunar I, García-Álvarez A, Hernansanz-Agustín P, Peinado VI, Barberá JA, Ibañez B, Vázquez J, Spinelli JB, Daiber A, Oliver E, Sabio G. MCJ: A mitochondrial target for cardiac intervention in pulmonary hypertension. Sci Adv. 2024 Jan 19;10(3):eadk6524. doi: 10.1126/sciadv.adk6524. Epub 2024 Jan 19. PMID: 38241373.