荆志成教授：从肺动脉高压研究史，探ESC 2015新指南新意

中国医学科学院阜外医院荆志成教授

ESC上版肺动脉高压诊疗指南发布于2009年，今年ESC年会期间将发布新指南。荆志成教授指出，近20余年，学界在肺动脉高压发病机制、遗传学、诊断分类及治疗、新药研发等方面均取得显著进展，指南更新势在必行。2014年，相关专家向ESC提出更新指南，更新点包括流行病学数据、遗传学发现(2013年新发现基因突变引起平滑肌细胞钾通道开放障碍导致肺动脉高压)、发病机制认识(肝病引起的肺动脉高压机制、特发性肺动脉高压发病机制有了更多元化解释)、新药物和新技术(介入球囊扩张)的出现，特别是治疗学进步是推动指南更新的重要因素。

荆教授说，肺动脉高压是临床异质性很强的疾病，相信新指南的公布将推动全球临床医生更好地改善患者预后，使肺高血压成为越来越清晰、结局越来越好的一组临床综合征。谈到该领域突飞猛进的发展史及其重要的里程碑，荆教授以5次全球肺高血压会议为线索做了梳理。

第一次会议，1973年，瑞士日内瓦

1973年阿米雷司等减肥药在欧洲引起肺动脉高压流行，WHO召集十余名欧美专家召开第一次全球肺动脉高压会议，将肺动脉高压分为原发性和继发性两类。当时把减肥药和艾滋病相关肺高血压归为原发性;将先心病、肺栓塞、慢性肺病引起的肺动脉高血压归为继发性。会后，美国根据该分类进行原发性肺动脉高血压全美登记研究，调查其发病率、患病率、生存时间，发现原发性肺动脉高血压患者中位生存时间为2.8年。1990年之前临床除了吸氧、利尿剂和地高辛之外，没有更好的靶向药物可用。

第二次会议，1998年，法国依云

此次会议最重大突破在于将诊断分类由两分类法改为五分类法，即肺动脉高压、左心疾病相关性肺高血压、呼吸系统疾病相关性肺高血压、慢性血栓和(或)栓塞性肺高血压及混和性肺高血压。

当时静脉滴注依前列醇已在欧美上市，挽救了大量危重患者。而口服波生坦、皮下注射曲前列尼尔、吸入用伊洛前列素等新药正在进行临床研究。2002年，波生坦Ⅲ期临床研究(BREATH-1)和吸入伊洛前列素的AIR研究均发表在《新英格兰医学杂志》;皮下注射曲前列尼尔研究发表于《美国呼吸与重症医学杂志》，随后这些新药被欧美批准上市。我国错过了这第一轮肺动脉高压新药研发的浪潮，更遗憾的是也未及时引入新的五分类法诊断原则。

第三次会议，2003年，意大利威尼斯

此次会议进一步对肺动脉高压分类、诊断和治疗进行更新，最大变化是取消原发性肺高血压(PPH)术语，改用特发性肺动脉高血压(IPAH)。此外，会议还修订了一些错误认识，例如既往认为肺静脉闭塞病属于肺静脉高压，后来发现此类患者肺静脉压并未升高，而是引起肺动脉病变，研究发现，小肺静脉闭塞或肺毛细血管病变使肺动脉血流无法通过、而逆流迫使小肺动脉重塑，故将其划分至第一大类。此次大会学术内容汇集成2004年JACC杂志增刊，全面论述了肺动脉高压新进展。

2005年《新英格兰医学杂志》正式接收西地那非治疗肺动脉高压的国际多中心研究(SUPER-1)，这又是一项里程碑式研究，随后中国的伐地那非研究、国际的他达拉非研究相继证实这类药物在肺动脉高压中的治疗作用。

第四次会议，2008年，美国DANA POINT

由于2007年发表的中国肺高血压注册登记研究，荆志成教授代表来自中国的专家首次受邀出席并参与全球肺动脉高压分类的讨论。本次会议在诊断分类、发病机制、预后评估、临床试验终点事件等领域都产生了丰硕的成果，特别是明确提出6分钟步行试验能否继续作为临床研究主要终点事件值得推敲，而将到达临床恶化事件时间提到更高地位而作为主要终点事件，这是一个意义深远的决定。

第五次会议，2013年，法国尼斯

本次会议全面更新了流行病学数据、分类、遗传学进展、诊断技术和治疗标准。我国荆志成教授、蒋鑫医师分别参与 “治疗原则”和“注册登记及流行病学”的专家组讨论。荆教授提出将亚洲国家使用的治疗方法(如贝前列素、伐地那非)纳入新的治疗规范，并获得专家组投票通过。

此后又出现一些重要进展，例如组织内皮素受体拮抗剂马西替坦(macitentan)的临床研究(SERAPHIN)在全球首次使用更“硬”终点——随访期间患者病情恶化事件发生率，证明马西替坦能改善患者预后、延长生存、减少临床恶化，文章2013年8月发表于《新英格兰医学杂志》。同年，口服可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂利奥西呱(riociguat)用于治疗2种类型肺动脉高压(慢性血栓栓塞性肺高血压(CTEPH)和其他不同病因肺高血压)研究发表于《新英格兰医学杂志》，并获欧美上市批准。2013年荆志成教授牵头的全球口服曲前列尼尔(非皮下注射)改变肺动脉高压结局的多国多中心研究结果在《循环》杂志发表，并作为主要证据使FDA批准该药物于2014年正式上市。

CTEPH的治疗也有较大进展。过去外科手术是公认首选疗法，但仍有近50% 的患者属于远端血管闭塞而无法手术，因此药物治疗和介入治疗就成为探索方向。现在riociguat被欧美批准用于CTEPH患者，macitentan治疗CTEPH研究也正在进行;同时日本学者发表大量研究表明，对于外科手术无法触及的远端栓塞肺动脉闭塞，用球囊反复多疗程多血管多次扩张，可以显著改善患者预后、降低肺血管阻力。此外，结缔组织病、肺间质纤维化、左心衰相关肺高压治疗都有进展。荆教授期待这些研究成果被ESC新指南采纳。