山西医科大学解军教授团队《AHM》：不安全流产还可以生育吗？一种新的策略被发现

【研究背景】

宫腔粘连（IUA）是一种常见的子宫功能障碍，可导致不孕。随着剖宫产、选择性流产和刮宫术在育龄妇女中的增加，不安全流产带来的刮宫术后IUA的发病率已上升至30%，而其复发率也较高，尤其在欠发达国家和地区更为突出（图1），目前对IUA的治疗效果并不理想，严重影响生育健康。

图1 全球每年发生2500万例不安全流产，发展中国家仍是高发地区（97%）（引自WHO官方网站）

近年来，细胞治疗，尤其是间充质干细胞治疗的兴起为IUA的治疗带来了新的希望。在育龄女性子宫中，子宫内膜周期性蜕膜化是一种自发生理现象，在子宫内膜在没有胚胎着床的情况下发生脱落，形成月经，在下一个周期又发生激素调控下的再生 ^[1]。子宫再生过程中，内膜通过自我调节机制进行自我修复，而且没有发生病理性的纤维化和炎症^{[2, 3]}。从再生医学的角度来看，功能性蜕膜基质细胞是高度分化的细胞，相较于干细胞，它们具有更快的疗效启动优势^[4]。已经证实，细胞疗法主要通过其裂解后的产生的胞外囊泡的旁分泌发挥治疗作用，而细胞外囊泡又具有低免疫原性的优势，因此被广泛用于疾病的治疗，其中外泌体治疗更是领域内研究的前沿。蜕膜细胞来源的外泌体继承了其母细胞的功能，在调节蜕膜化和血管生成方面发挥着重要作用^[5]。自发性蜕膜化中，子宫损伤后的完美修复为子宫再生医学提供了很好的启示，通过模拟生理性蜕膜化过程的关键机制来设计子宫再生修复的方法，有望为IUA治疗提供有潜力的新策略。

【文章要点】

2024年5月17日，山西医科大学煤炭环境致病与防治教育部重点实验室的解军教授团队在《Advanced Healthcare Materials》杂志的第13卷、第13期发表了题为《Incorporation of Decidual Stromal Cells Derived Exosomes in Sodium Alginate Hydrogel as an Innovative Therapeutic Strategy for Advancing Endometrial Regeneration and Reinstating Fertility》的cover story，探索了一种全新的IUA治疗方法（图2）。

图2 《AHM》第13卷13期back cover

该研究成功开发了一种子宫蜕膜化基质细胞来源的外泌体，联合海藻酸钠水凝胶，组成了可供子宫原位注射的凝胶制剂（DSC-exos@SAH），创新性地用于IUA的治疗，促进了损伤的子宫内膜完美修复并恢复其生殖生育功能（图3）。该研究得到国家自然科学基金区域联合重点项目等课题支持。

图3 DSC-exos@SAH促进内膜再生的治疗示意图

解军教授团队与加拿大李仁科院士团队开展国际合作，长期致力于器官再生修复新方法及机制的研究，揭示了逆转人多能间充质干细胞衰老的机制，并成功地利用这一机制恢复了缺血再灌注后心脏功能（Song et al., 2017）^[6]。此外，他们还开发了一种新型导电水凝胶，用于挽救损伤后心肌瘢痕引起的电生理传导障碍，恢复心脏同步收缩，防止心力衰竭（He et al., 2020）^[7]。他们还首次开发了用于治疗心肌梗死的子宫内膜干细胞（Fan et al., 2021）^[8]，以及一种基于子宫内膜干细胞来源的外泌体联合导电复合水凝胶-聚吡咯壳聚糖的缓释体系，促进了心脏修复（Yan et al., 2024）^[9]。此外，该团队还构建了包含III型胶原和间充质干细胞的海藻酸钠水凝胶体系，在实验性宫腔粘连模型中可促进子宫内膜再生和生育能力恢复（Shuai et al., 2023）^[10]。

在这项研究中，研究人员成功提取了蜕膜化基质细胞来源的外泌体，并对其进行了详细的表征（图4）。首先，他们分离和培养了子宫内膜基质细胞，并将其进行诱导蜕膜化处理。随后，通过观察细胞形态、多倍化以及蜕膜化标志物的表达来确认细胞已成功被诱导蜕膜化。接着，他们提取了这些细胞产生的外泌体，并利用扫描电镜、粒径分析以及表面标志物蛋白的表达来对其进行全面的表征。

图4 蜕膜化细胞及其外泌体的表征

这些外泌体被制备成了DSC-exos@SAH体系，并注入了损伤后的子宫腔，成功地恢复了子宫内膜的生育功能。孕育的胚胎在妊娠第8天，其数量、形态学和关键发育分子的表达模式均达到了正常水平，表明了这一体系具有卓越的子宫再生潜力（图5）。

图5 DSC-exos@SAH促进子宫生育力恢复的评估

进一步分析了DSC-exos@SAH促进子宫再生的机制，发现该体系能够显著抑制损伤后子宫细胞外基质中胶原的过度积累和上皮间质转化，从而抑制了子宫修复过程中的过度纤维化，同时在分子水平上阻止了宫腔粘连的形成。通过评估子宫损伤修复过程中血管、腺体及上皮再生情况和子宫内膜接受态的重塑情况，作者深入探讨了DSC-exos@SAH促进内膜再生和生育力恢复的机制（图6）。

图6 DSC-exos@SAH促进内膜再生的治疗机制图

【研究小结】

每年全球发生约2500万例不安全流产，占流产总数的45%。其中，97%的不安全流产发生在非洲、亚洲和拉丁美洲的发展中国家。这种情况导致宫腔粘连（IUA）的高发病率和高复发率，给这些发展中国家的妇女带来严重的心理和经济负担。因此，寻找有效安全的IUA治疗方法具有重要意义。该研究成果为IUA的治疗提供了一种有价值的新策略。

参考文献：

1. Critchley HOD, Maybin JA, Armstrong GM, Williams ARW. Physiology of the Endometrium and Regulation of Menstruation. Physiological reviews. 2020;100(3):1149-79.

2. Salamonsen LA, Hutchison JC, Gargett CE. Cyclical endometrial repair and regeneration. Development (Cambridge, England). 2021;148(17).

3. Gellersen B, Brosens JJ. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocrine reviews. 2014;35(6):851-905.

4. Kim YY, Park KH, Kim YJ, Kim MS, Liu HC, Rosenwaks Z, Ku SY. Synergistic regenerative effects of functionalized endometrial stromal cells with hyaluronic acid hydrogel in a murine model of uterine damage. Acta biomaterialia. 2019;89:139-51.

5. Ma Q, Beal JR, Bhurke A, Kannan A, Yu J, Taylor RN, Bagchi IC, et al. Extracellular vesicles secreted by human uterine stromal cells regulate decidualization, angiogenesis, and trophoblast differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2022;119(38):e2200252119.

6. Song HF, He S, Li SH, Yin WJ, Wu J, Guo J, Shao ZB, et al. Aged Human Multipotent Mesenchymal Stromal Cells Can Be Rejuvenated by Neuron-Derived Neurotrophic Factor and Improve Heart Function After Injury. JACC Basic to translational science. 2017;2(6):702-16.

7. He S, Wu J, Li SH, Wang L, Sun Y, Xie J, Ramnath D, et al. The conductive function of biopolymer corrects myocardial scar conduction blockage and resynchronizes contraction to prevent heart failure. Biomaterials. 2020;258:120285.

8. Fan X, He S, Song H, Yin W, Zhang J, Peng Z, Yang K, et al. Human endometrium-derived stem cell improves cardiac function after myocardial ischemic injury by enhancing angiogenesis and myocardial metabolism. Stem cell research & therapy. 2021;12(1):344.

9. Yan C, Wang X, Wang Q, Li H, Song H, Zhou J, Peng Z, et al. A Novel Conductive Polypyrrole-Chitosan Hydrogel Containing Human Endometrial Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Facilitated Sustained Release for Cardiac Repair. Advanced healthcare materials. 2024:e2304207.

10. Shuai Q, Liang Y, Xu X, Halbiyat Z, Wang X, Cheng J, Liu J, et al. Sodium alginate hydrogel integrated with type III collagen and mesenchymal stem cell to promote endometrium regeneration and fertility restoration. International journal of biological macromolecules. 2023;253(Pt 6):127314.

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202303674