[ABC4圆桌会] HER2阳性晚期乳腺癌：以抗HER2为基础，从一线到维持治疗
2017-11-13 佚名 ioncology
适才ABC4圆满落下帷幕，徐兵河教授已为读者解读了HER2阳性晚期乳腺癌治疗的新进展；《肿瘤瞭望》邀请了天津肿瘤医院佟仲生教授、中国医科大学附属第一医院滕月娥教授、江苏省肿瘤医院张莉莉和河南省肿瘤医院闫敏教授等梳理和讨论HER2阳性晚期乳腺癌一线到维持治疗内容。
适才ABC4圆满落下帷幕，徐兵河教授已为读者解读了HER2阳性晚期乳腺癌治疗的新进展；《肿瘤瞭望》邀请了天津肿瘤医院佟仲生教授、中国医科大学附属第一医院滕月娥教授、江苏省肿瘤医院张莉莉和河南省肿瘤医院闫敏教授等梳理和讨论HER2阳性晚期乳腺癌一线到维持治疗内容。
三阳性晚期乳腺癌：抗HER2联合化疗or内分泌治疗？
滕月娥教授：HR+/HER2+乳腺癌是乳腺癌的特殊分子亚型，因为治疗靶点多，临床医生面临多种选择。本次会议上，抗HER2靶向联合内分泌治疗成为HR+/HER2+晚期乳腺癌的热点话题。CLEOPATRA研究结果已经证明：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌具有生存优势，因此，抗HER2双靶向联合化疗已经成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准。对于HR+/HER2+晚期乳腺癌，新近ALTERNATIVE等研究结果显示：抗HER2双靶向联合AI内分泌治疗一线治疗获得无进展生存获益，但由于未获得生存获益，双靶向抗HER2联合内分泌治疗并不能取代一线治疗的地位。
然而，晚期乳腺癌是不可治愈性疾病，应该以提高生存质量、延长生存为目的，对于HR+/HER2+晚期乳腺癌可筛选部分肿瘤负荷较低、老年以及无法耐受化疗的患者推荐进行抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗作为一线方案，在患者发生疾病进展后再转换为抗HER2靶向联合化疗，使患者以最小的毒性获得更大的生存获益。
佟仲生教授：HER2阳性晚期乳腺癌同其他分子类型的晚期乳腺癌患者的维持治疗相似，主要治疗模式有以下几种 ：1.靶向联合方案持续进行至肿瘤进展；2.保留靶向治疗药物的基础上换用另一种药物（化疗或内分泌药物）；3.完全更换新的治疗方案。滕教授已介绍，经典的紫杉类联合赫赛汀已经改善HER2阳性晚期乳腺癌的PFS和OS，当然双靶向药物联合化疗已经使得HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的OS达到56.5月，已取得极大的进步。
值得讨论的是今年ABC4会议特别针对HR+/HER2+晚期乳腺癌维持治疗环节进行了投票。我们知道TAnDEM试验显示阿那曲唑联合赫赛汀改善了患者的PFS及OS；在EGF30008研究中拉帕替尼联合来曲唑同样改善患者的PFS；尽管对于HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗受益的患者尚无后续维持治疗的直接证据，但对于靶向联合内分泌药物一线治疗的证据是有力的，将此结果借鉴至HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗后的维持治疗，不失为一种替代方法。当然，在选择维持治疗的方案时，还应该综合考虑患者年龄、身体状况、经济条件等诸多因素，进行合理的治疗。本次大会的投票投票环节中有80.4%的专家同意用靶向药物联合内分泌治疗进行维持治疗，我认为是对上述观点的肯定。由于相关的研究证据尚不充足，提示临床医生在今后的临床实践中需增加此类研究的探索。
张莉莉教授：晚期乳腺癌虽然很难治愈，但是有相当一部分患者可以长期生存，维持治疗的选择是一个非常值得关注的问题。相对于化疗来说，抗HER2治疗及内分泌治疗不仅疗效确切，且有更好的耐受性，因此，对于HR+/HER2+的晚期乳腺癌患者，在抗HER2联合化疗病情得到缓解且化疗达到最佳疗效的情况下，可以考虑继续抗HER2治疗，而停止化疗换用内分泌治疗作为维持治疗。此次，ABC4会议的专家投票环节专门就 HR+/HER2+的晚期乳腺癌的维持治疗进行了投票，可见此问题的重要性。大部分专家同意对这类患者采用抗HER2和内分泌治疗作为维持治疗。虽然如此，但目前维持治疗最佳的介入时机、药物的选择、治疗的疗程还没有充分的循证医学证据，值得今后进一步研究。
HER2阳性晚期乳腺癌：以抗HER2为基础，从一线到维持治疗
张莉莉教授：多项临床研究证实在HER2阳性的乳腺癌中抗HER2治疗联合化疗在PFS和OS均可获益。因此，采用含抗HER2治疗联合化疗方案作为一线标准治疗是毋庸置疑的。从现有数据来看，尽早应用抗HER2治疗可以使患者的获益最大化。该类药物价格昂贵，以往大多数患者因经济原因无法使用这一规范的治疗。令人欣慰的是，第一个问世的抗HER2药物--曲妥珠单抗目前已进入国家医保报销目录，自此以后，可使国内HER2阳性患者实现真正意义上的标准一线治疗，极大改善患者治疗的可及性和依从性。
HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗标准推荐为T-DM1。研究证实（EMILIA研究）在二线治疗中，T-DM1单药治疗效果优于拉帕替尼联合卡培他滨，但T-DM1未在中国上市，目前的应用仅限于临床研究。对于二线治疗的患者，在药物不可及的情况下可考虑选择继续应用曲妥珠单抗更换化疗药；或者选择拉帕替尼联合卡培他滨，或者在不能耐受化疗的情况下可考虑曲妥珠联合拉帕替尼等双靶向治疗作为二线方案。
闫敏教授：维持治疗是一种治疗策略，也是一种治疗理念，是对晚期乳腺癌患者在诱导治疗后没有出现疾病进展的情况下，如何继续应用相对有效、不良反应相对较轻、患者经济能力可承受的药物，使患者在改善生活质量的前提下，获得长期的病情控制、乃至病情缓解。无论是延续原来的联合治疗方案、或用联合治疗中的单药、抑或转换新的治疗方案，都需要在患者有较好的生活质量的前提下去实现延长生存的目标。
因此，对于HER2阳性患者，延长联合化疗周期数的治疗策略已很少使用，而口服化疗药物、内分泌药物、靶向治疗单药或双靶向抗HER2药物、化疗/内分泌联合抗HER2治疗等用于维持治疗的策略已逐渐受到推荐。比如CLEOPATRA研究就对HER2阳性患者采用了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶向的维持治疗策略，而对于激素受体阳性HER2也阳性的乳腺癌患者，ABC4会议报道了目前PATINA研究正在进行，该研究旨在评价一线化疗联合抗HER2治疗后没有疾病进展的患者，应用内分泌治疗联合抗HER2治疗±Palbociclib用于维持治疗的疗效，主要研究终点为PFS。尽管目前还没有随机临床研究结果，专家组推荐可考虑在化疗联合靶向抗HER2治疗后停用化疗转换为内分泌治疗联合靶向抗HER2治疗进行长期的维持治疗，抗HER2治疗用于维持治疗的时限并不确定，如果疾病完全缓解多年，部分患者也可考虑停用抗HER2治疗，出现疾病进展时再治疗。具体治疗策略需考虑平衡治疗的有效性、患者的生活质量及患者的意愿和负担。
尽早抗HER2治疗与提高药物可及性的临床意义
闫敏教授：目前国家医保谈判已经将曲妥珠单抗等30多种治疗药物降价并纳入医保，明显增加乳腺癌治疗药物的可及性。同时也在大力支持和推进帕妥珠单抗、T-DM1等新型靶向药物在中国上市，对患者来讲都是好消息。ABC4大会上也提到了不同国家药物不可及性问题，这不是中国独有的问题，而是许多国家都面临的共同的问题。在药物不可及的情况下，作为肿瘤临床医生，应该鼓励患者积极参与到国际、国内多中心的相关临床研究中，让患者有更早的机会使用到新药，从新药中获益。同时也可以尽快获得新药的相关研究数据，让更多更好的新药尽早上市，为更多的患者争取治疗甚至治愈的机会。另外曲妥珠单抗进入医保，让更多的HER2阳性晚期乳腺癌能够从长期应用中获益。但如能早期应用于辅助治疗或新辅助治疗中，会让更多的乳腺癌患者达到治愈，花费也较复发转移后再用少很多，更有利于减轻患者及医保的负担。因此呼吁患者及首诊医生都能重视早中期HER2阳性乳腺癌患者的规范化治疗，争取治愈机会。其总体临床获益会明显大于、同时经济负担又会明显小于复发转移后再接受靶向抗HER2治疗。
滕月娥教授：实际上，抗HER2靶向治疗无论在早期抑或晚期HER2阳性乳腺癌患者均可带来生存获益，相关的临床依据是非常确凿的。但目前在中国由于经济原因，实现抗HER2治疗的可及性是有明显差异的，在经济发达地区应用曲妥珠单抗比率可达50%以上，而经济欠发达地区则不足20%。此次曲妥珠单抗等靶向药物降价并进入国家医保目录将极大地惠及广大中国乳腺癌患者，使HER2靶向治疗药物给中国HER2阳性乳腺癌患者带来真实的生存获益。
佟仲生教授：晚期乳腺癌的任何治疗只能达到改善生存质量、延长生存时间，无法实现治愈肿瘤。只有早期干预，将抗HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗前移才能使患者获得尽可能的远期生存。2017年ASCO报道的回顾分析来自法国UNICANCER的18个癌症中心、6年的入组数据显示，过去的10年间唯有HER2阳性晚期乳腺癌约2800多名患者的总生存得到显着的改善。另据报道自2004年曲妥珠单抗应用于HER2阳性早期乳腺癌治疗以来，年导致转移性乳腺癌患者的人数下降2.5%，这是迄今为止极少改变疾病流行病学的靶向药物，是一个非常大的进步，从中我们应能意识到尽可能将赫赛汀前移至HER2阳性的早期乳腺癌的干预治疗，尽可能延迟、减少甚至不出现转移性乳腺癌的发生。因为，一旦发生转移，终将不可治愈，后期的治疗将伴随终生。因此，我们各级医院的医生都应明确这一理念，实现抗HER2治疗前移至HER2阳性的早期乳腺癌患者，才有可能有效减少肿瘤的复发转移。
张莉莉教授：HER2阳性晚期乳腺癌的标准治疗在国内外仍然存在一定的差距。CLEOPATRA研究显示双靶向（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）联合化疗一线治疗HER2晚期乳腺癌中位OS达56个月，这是非常令人惊艳的结果；这样的治疗策略是国际上HER2阳性晚期乳腺癌的标准治疗，而国内由于帕妥珠单抗未上市，同样，二线标准治疗T-DM1在国内的可及性也比较有限。希望各方努力，使这些药物在尽快上市，让中国的晚期乳腺癌患者治疗尽快与国际接轨，造福乳腺癌患者。
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