Cancer Research：ONC201与帕沙利西联合治疗难治性脑瘤显示希望

脑干胶质母细胞瘤（H3K27M DIPG）和 弥漫性中线胶质母细胞瘤（DMG） 是罕见但致命的神经系统肿瘤，通常发生于脑干。H3K27M 是一个与恶性肿瘤相关的基因突变，这种变异在儿童中常见，此突变发生在组蛋白H3的编码基因H3F3A（H3.3）或HIST1H3B（H3.1）中，导致第27位赖氨酸（K）被甲硫氨酸（M）替代。这些肿瘤由于位置困难以及其高度侵袭性而难以治疗，因此治疗选择有限，预后通常较差。目前，放疗是唯一被证明可以延长DMG患者生存期的治疗方法，但患者预后通常很差，中位总生存期是9至11个月，只有不到 10% 的患者在确诊后存活超过 2 年。

H3K27M突变导致H3K27三甲基化（H3K27me3）水平的广泛大幅度降低。这种表观遗传标记的缺失会促进肿瘤细胞的增殖和存活。H3K27M突变常与其他基因突变共存，如TP53、PIK3CA等，进一步复杂化了肿瘤的生物学特性。据报道，口服小分抗癌疗法 ONC201 对确诊为复发性 H3K27M DMG 患者具有初步临床疗效。

近日，由多国研究团队联合发表于 Cancer Research 题为 ONC201 in Combination with Paxalisib for the Treatment of H3K27-Altered Diffuse Midline Glioma 的文章，主要探讨了ONC201与Paxalisib联合治疗H3K27突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）的疗效。文章采用系统生物学的方法，研究了ONC201的作用机制及其对不同基因突变型DIPG细胞的影响，并验证了PI3K/Akt信号通路在肿瘤细胞对ONC201反应中的作用。通过体内和体外实验评估了ONC201单药及其与Paxalisib联合使用的效果，旨在为联合治疗策略提供临床前证据。

重要发现

ONC201在一些DIPG细胞系中显示出显著的抗增殖和促凋亡作用，但在其他细胞系中效果有限。带有PIK3CA突变的DIPG细胞对ONC201更敏感，而带有TP53突变的细胞则显示出较强的抗药性。

该图展示了携带有不同突变类型的基因的DIPG细胞系对 ONC201 的敏感性（sensitivity）不同。

ONC201被描述为一种多巴胺受体D2（DRD2）选择性拮抗剂，同时也是一种ATP依赖性Clp蛋白酶蛋白水解亚基（ClpP）的强效激动剂，ClpP是一种线粒体蛋白，可降解线粒体呼吸链蛋白，从而破坏能量平衡，进而诱导氧化应激和细胞凋亡抑制癌细胞生长。

ONC201治疗后，特别是在对ONC201不敏感的细胞系中，DIPG细胞中PI3K/Akt信号通路被显著激活比如磷酸化Akt，从而可能促进细胞生存。Paxalisib能够抑制ONC201诱导的PI3K/Akt信号通路活化，增强ONC201的抗肿瘤效应。在体外实验中，ONC201与Paxalisib联合使用显著减少了DIPG细胞的克隆形成能力，显示出很强的协同作用。在DIPG异种移植小鼠模型中，ONC201和Paxalisib联合治疗显著降低了肿瘤负担，并延长了小鼠的生存期。

图为用不同浓度的paxalisib 和ONC201的组合处理 SU-DIPG-VI细胞（一种对于ONC201单独治疗不敏感的DIPG细胞系），使其在软琼脂糖中形成菌落并生长 2 周。

图为动物牺牲时治疗开始后天数的存活曲线分析，SU-DIPG-VI/Luc（B，携带有TP53基因突变的DIPG异种移植小鼠）和 HSJD-DIPG-007（C，DIPG异种移植小鼠）的存活曲线在不同的药物治疗下。

同时，在一项案例研究中发现ONC201与paxalisib联合使用在DIPG案例中驱动肿瘤退缩并增加生存期。一名六岁的H3.1K27M、PIK3R1和ACVR1突变的DIPG患者在诊断后不久接受了54 Gy放疗，并在放疗完成后六周进行MRI检查（图A）。由于PIK3R1突变，患者获得了使用paxalisib的同情用药许可，并同时开始使用由家属从德国获取的ONC201。放疗后，肿瘤面积减少了38.1% （图C与D）。在使用ONC201和paxalisib联合治疗20周后，肿瘤面积减少了62%（图E-G）。在最近期的MRI中，肿瘤面积比诊断时减少了80%（图H）。该患者在诊断后22个月继续接受这种联合治疗（图I）。

总结

这篇研究文章揭示了ONC201对DIPG细胞的作用机制及其局限性，强调了PI3K/Akt信号通路在肿瘤耐药中的关键作用。通过体内外实验，证明了ONC201与Paxalisib联合治疗的协同效应，为进一步的临床试验提供了重要依据。这些发现为开发更有效的DIPG治疗方案提供了新的思路。