Neuron：杨帆/吕维加首次揭示大脑调控甲状旁腺素分泌干预骨代谢的机制

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甲状旁腺激素(PTH)是骨转换和钙稳态的重要激素之一。目前尚不清楚中枢神经系统是如何调节甲状旁腺激素的。穹窿下器官（subfornical organ， SFO）位于第三脑室上方，调节体液平衡。

2023年4月20日，中国科学院深圳先进技术研究院杨帆和中国科学院深圳先进技术研究院/香港大学吕维加共同通讯（张路与刘念为论文的共同第一作者）在Neuron（IF=19）在线发表了题为“Bidirectional control of parathyroid hormone and bone mass by subfornical organ”的研究论文，该研究通过逆行示踪、电生理学和体内钙成像，该研究发现SFO是对小鼠血清PTH变化做出反应的重要脑核。

SFO中GABAergic神经元的化学发生刺激导致血清甲状旁腺激素下降，随后导致骨小梁骨量减少。相反，刺激SFO中的谷氨酸能神经元可促进血清甲状旁腺激素和骨量。此外，该研究发现SFO中不同PTH受体的阻断会影响外周PTH水平和PTH对钙刺激的反应。此外，研究结果显示从SFO到室旁核的GABAergic投射能调节甲状旁腺激素和骨量。这些发现可促进研究人员对PTH的中枢神经调控在细胞和回路水平的理解。

甲状旁腺激素(PTH)是调节骨重塑和钙稳态的重要激素之一，从斑马鱼到人类都是保守的。在没有分离甲状旁腺(PTGs)的鱼类中，PTH肽主要在侧线、神经管和中枢神经系统(CNS)中表达。在人类和其他哺乳动物中，PTH主要由PTGs分泌，以维持不同营养条件下的基础血清钙水平。甲状旁腺激素的分泌受体液、激素刺激的精细调节，甲状旁腺激素的水平是根据血钙浓度精确维持的。

在哺乳动物中枢神经系统中，PTH2受体(PTH2Rs)和TIP39蛋白形成了一个独特的神经肽受体系统，在这个系统中，广泛分布着来自神经元的轴突终末，这些轴突终末支持诸如伤害性信号传导和神经内分泌调节等功能。最近的研究表明，甲状旁腺激素4 (PTH4)似乎是骨发育和矿物质平衡的中枢神经调节器，PTH4在神经元的消融导致斑马鱼骨矿化和成骨细胞分化异常。这些发现支持了甲状旁腺激素或甲状旁腺激素受体可能在脊椎动物进化过程中脑-骨信号通路和维持骨稳态中发挥持续的突出作用的观点。然而，成年哺乳动物的中枢神经系统是否保留了检测甲状旁腺激素水平和指导甲状旁腺激素稳态的神经调节的能力在很大程度上是未知的。

除中枢神经系统外，在PTGs中也观察到丰富的神经末梢表达水平。肾上腺素或异丙肾上腺素输注可急性诱导甲状旁腺激素的释放，这种释放可被b-肾上腺素能受体2拮抗剂心得安消融，而直接刺激甲状旁腺上游的甲状旁腺神经可诱导血清甲状旁腺激素升高。临床研究也表明，甲状旁腺功能亢进(HPT)患者普遍存在神经精神症状，包括焦虑、抑郁和认知障碍，甲状旁腺切除术后，甲状旁腺功能亢进与骨异常一起得到显着改善。基于这一证据，我们假设不同的脑核和神经元亚型可能感知甲状旁腺激素水平，并指导周围神经自上而下调节甲状旁腺激素的分泌。然而，控制哺乳动物甲状旁腺激素分泌的中枢神经系统中这些重要的节点是什么，或其潜在的机制尚不清楚。

穹窿下器官(SFO)调节甲状旁腺激素机理示意图（图源自Neuron ）

该研究发现作为脑室周围器官(CVOs)成员的穹窿下器官(SFO)是调节甲状旁腺激素稳态的重要脑核。研究结果显示SFO中谷氨酸能神经元和GABAergic神经元的化学激活在血清甲状旁腺激素和胫骨小梁骨量中产生相反方向的反应。SFO神经元表达PTH受体1和2，其中大部分分别在GABAergic神经元和谷氨酸能神经元中表达。

位于SFO下游的室旁核(PVN)的谷氨酸能神经的激活导致血清甲状旁腺激素水平和骨小梁骨量升高。此外，该研究在PTGs中切除交感神经，结果发现该神经的切除会影响血清PTH水平和PTH对钙的反应。该研究结果不仅证明了中枢神经系统在调节外周甲状旁腺激素分泌和维持骨代谢稳态中不可或缺，而且揭示了中枢神经在分子、细胞和回路水平上调控甲状旁腺激素的潜在机制。

原始出处：

Lu Zhang， et al. Bidirectional control of parathyroid hormone and bone mass by subfornical organ. Neuron， 2023.