Gut重磅！全球近100万人研究推翻痔疮定义，史上首次确定痔疮找到原因

提起痔疮（HEM），这大概是很多人心中的“难言之隐”。说不疼吧，却没事老便血；说不痒吧，毕竟有异物感；说没事吧，排便却总不舒爽。

肛垫是在直肠和肛门的交界处血管组织。在正常情形下可协助控制排便，但当它肿胀或发炎时，会呈现病态或变成HEM。严重的HEM通常需要手术治疗。

HEM的症状依其发生位置及种类而定。外痔形成于肛门附近，隐藏在敏感皮肤下。除非形成血块，否则通常不会产生痛感。

内痔形成于肛门内部，粘膜之下。最常见的症状为排便时出血（无痛感）、突出。然而，如果内痔完全脱垂，会带来剧烈疼痛。这意味着痔核已完全滑出肛门，不能推回到肛门内。

mayoclinic

常言道“十男九痔、十女十痔”，HEM是一种常见的肛门直肠疾病，然而由于缺乏研究和敏感隐私问题，直到现在，医学界对其发病机制尚未清楚，仅提出了少数几种非遗传危险因素。尽管怀疑对HEM的遗传易感性，但从未进行过系统的调查。

今年4月23日，来自澳大利亚莫纳什大学等科研机构的近100位研究人员进行了迄今为止首个确定HEM遗传风险因素的全基因组关联研究（GWAS）分析。揭示了导致HEM的原因，为进一步理解痔疮的发病机制提供了重要见解，并将研究结果发表在胃肠病学顶级期刊 Gut 上。

Genome-wide analysis of 944 133 individuals provides insights into the etiology of haemorrhoidal disease. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323868

研究团队对来自英国生物银行（Biobank）和基于欧洲人群队列研究的218920名痔疮患者和725213名健康人群进行了GWAS的荟萃分析；利用GWAS的汇总统计，在HEM和其他性状之间进行了多种遗传相关性分析，并计算了HEM的多基因风险分数，评估了它们在独立数据集中的转化潜力。利用GWAS结果的功能注释，确定了HEM的候选基因，通过RNA-seq分析评估了这些基因在HEM组织中的差异表达和共同表达。通过免疫组化法研究了所选基因座上表达的蛋白质的定位情况。

研究鉴定了102个独立HEM风险基因座，这些基因座在功能上与平滑肌、上皮和内皮细胞的发育以及形态发生有关的途径相关，这些基因的表达富集在血管和胃肠道组织中，并共同参与控制平滑肌功能以及肠道上皮和内皮结构的发育和完整性。

102个痔疮疾病（HEM）全基因组关联研究（GWAS）风险基因座的注释

分析结果表明，痔疮与消化道、神经情感和心血管领域的其他几种疾病存在一定的遗传相关性。

通过连锁不平衡得分回归分析估计痔疮疾病与其他性状之间的遗传相关性

此外，进一步研究，报告了计算的HEM多基因风险评分的重要性，这些评分已在独立的基于人群的队列中得到了验证。在负责肌肉骨骼和表皮系统发展以及细胞外基质组织的组织共表达模块中显示出HEM基因的大量富集。

跨多基因风险评分（PRS）百分位分布的风险痔疮（HEM）患病率

根据研究数据，研究人员得出结论——HEM是由平滑肌、上皮和结缔组织功能障碍导致的。

这项研究为当前缺乏关于HEM发病机制的研究提供了重要的新见解，指出了该疾病中涉及的一些生物学过程和途径。也为后续更详细的遗传和机制分析、开发针对这些途径的替代治疗方法，以及最终根据计算出的个体易感性采取有效的预防措施奠定了基础。