传染病抗体依赖性增强（ADE）的作用机制

前言

传染病的抗体依赖性增强（ADE）是一种宿主抗体使感染严重程度增加的现象。在初次感染或接种疫苗后引发的抗体可以通过精确识别感染病原体表达的特定抗原和表位来提供对后续感染的长期保护。一旦与靶表位结合，抗体可以引发多种保护功能，包括病原体中和、抗体依赖性吞噬、抗体依赖的细胞毒性、补体激活和炎症反应增强。然而，抗体并不总是保护宿主，正如抗体可以通过多种途径预防感染一样，它们也可以通过多种机制增强感染的严重程度。

目前，传染病ADE的确切分子机制尚不完全清楚。几项研究表明，在传染病ADE期间，抗体的效应功能要么被破坏以使病原体受益，要么被大量交叉反应但无效的抗体抑制，要么被异常激活以驱动病理炎症。至关重要的是，ADE可能发生在感染或继发感染的主要过程中。因此，了解ADE的潜在机制对于了解许多传染病的发病机制和进展至关重要，并且有助于改进未来的疫苗设计和传染病治疗方法。

增加病原体载量

ADE的公认机制是抗体依赖性病原体载量增加（ADIPL）。在这种情况下，针对病原体的特异性抗体增强了病原体在宿主细胞中的吸收和复制，最终导致病原体载量增加。登革热病毒感染就是这一现象的例证，交叉反应但中和不良和非中和抗体会加剧疾病的严重程度。在病毒相关的ADIPL中，抗体可以增加病毒感染细胞的总数（增强病毒摄取，称为外源性ADE）或每个细胞释放的新病毒颗粒的数量（增强病毒复制，称为内源性ADE）。

ADIPL主要基于三个基本原理：一是ADIPL仅发生在抗体浓度的特定窗口内。与单独病原体相比，特定的抗体与病原体的计量比，可以促进病原体的吸收或复制；二是能与病原体结合的非中和抗体能够增强病原体进入FcγR表达细胞，主要是单核细胞和巨噬细胞，增加了这些细胞类型的感染机会。或者，与FcγR表达细胞结合的非中和抗体调节细胞的内在抗病毒效应器功能，最终导致病原体复制增加；三是感染细胞数量或从细胞中释放的病原体数量的增加最终会导致更高的病原体载量，从而增加疾病的严重程度。

抗体依赖性血清抵抗（ADSR）

ADE的一个经常被忽视的机制是抗体介导的保护，使其免受血清驱动的病原体杀伤，也就是说，阻止了通过激活补体级联来杀伤病原体。ADSR使细菌能够在感染期间阻止补体的裂解作用，受三个基本原理的支配。原理一是，尽管补体级联激活，但针对特定细菌抗原的高滴度抗体可以抑制血清杀伤；原理二是这些抑制性抗体可以阻断其他保护性抗体的杀菌作用；原理三是当去除这些抗原特异性抑制性抗体后，可以恢复血清杀伤。

ADSR介导的抗体具有多种抗原靶点，但其作用的统一机制尚未完全阐明。然而，空间干扰似乎是迄今为止提出的最合理的机制。在大多数情况下，ADSR的抗体特异性靶向多糖抗原，如荚膜、O-抗原阳性脂多糖（LPS）或脂寡糖。在这种情况下，升高的抗体滴度与这些抗原的远端区域结合，通过 “掩盖”细菌来发挥血清抵抗作用。

ADSR涉及的另外一种机制是蛋白特异性抑制抗体，不仅靶向脂多糖和衣壳，还靶向细菌蛋白抗原，包括Lip/H.8、Laz、pili和Rmp。在小鼠模型中，Rmp抗体已被证明会增加淋病奈瑟菌的细菌负荷，Rmp的抑制性抗体可以促进补体激活，但它们会将补体转移到“非杀菌位点”，使携带Rmp抗体的个体更容易感染淋球菌。相比之下，结合Lip/H.8或Laz脂蛋白上保守的五肽重复基序的IgG抗体通过防止C4沉积在脑膜炎奈瑟菌表面来抑制血清杀伤。因此，与靶向多糖抗原相比，蛋白质抗原靶标的ADSR机制是多样的。

抗体依赖性炎症（ADEI）

抗体还可以通过增强病理炎症来增强感染期间的疾病严重程度。抗体依赖性炎症增强（ADEI）是一种抗体效应器功能，长期以来一直存在争议。但新冠肺炎大流行期间的研究表明，ADEI可以在病毒感染期间增加疾病病理学。ADEI遵循四大原则：一是针对特定病原体的抗体会增强病理炎症，而不一定会增加病原体载量；二是ADEI可能发生在原发性和继发性感染期间；三是抗体可以与完整的感染性病原体（完整的病毒颗粒或细菌）、自由循环的病原体衍生抗原（例如新冠刺突蛋白）或细胞结合抗原形成促炎免疫复合物；四是ADEI需要FcγR和炎症模式识别受体（PRRs）之间的串扰来触发炎症反应。

单独FcγR激活不会引发炎性细胞因子释放。FcγRs可以作为“共发病检测”受体，只有当两种信号（例如抗体和微生物刺激或抗体和细胞因子）同时存在于相同的亚细胞位置时，才会引发特定的反应。根据激活或抑制FcγR的参与程度，细胞因子反应可能偏向于非保护性。例如，在利什曼原虫感染期间，抗体增强巨噬细胞IL-10的释放，同时降低保护性IL-12水平，从而加剧利什曼病的严重程度。

另外，抗体可能使病原体能够通过FcγR依赖性递送至含有PRR的内体，如Toll样受体3（TLR3）、TLR7和TLR8。抗体增强病原体对溶酶体的靶向也会引发溶酶体破裂，最终导致炎性小体激活、IL-1β释放。最后，抗体可能会增强补体驱动的炎症，进一步加剧呼吸道合胞病毒（RSV）和甲型流感病毒（IAV）感染期间观察到的症状。

抗细胞因子自身抗体

除了由病原体反应性抗体驱动的ADE外，针对宿主分子的自身抗体也会在感染期间加重疾病的严重程度。例如，针对I型干扰素（IFNα2、IFNβ、IFNω）的自身抗体，所有这些都通过IFNAR受体发出信号，与新冠肺炎严重程度的增加有关。同样，这些自身抗体也可能是高达40%的西尼罗河病毒脑炎病例和5%的严重IAV肺炎病例的基础。两个基本原理控制着自身抗体引起的疾病病理增强。原理一是抗体靶向宿主分子，而不是病原体衍生的抗原；原理二是自身抗体滴度足够高，在感染期间会增加疾病的严重程度。

关于自身抗体引起疾病增强的分子机制，主要有几个方面：一是自身抗体可以通过直接阻断细胞因子与其同源受体的相互作用来中和细胞因子功能；二是通过使细胞因子聚集成免疫复合物，使其与受体隔离；三是通过FcR依赖性清除细胞因子-自身抗体免疫复合物来耗尽循环中的细胞因子。

小结

疫苗是人类历史上最成功的公共卫生干预措施之一，使许多传染病的死亡率和发病率显著降低。然而，疫苗增强型疾病是疫苗安全性和有效性的一个相当大的问题。最早在20世纪60年代，在灭活病毒疫苗（针对RSV和麻疹）中就观察到了这种现象。而最近，与登革热疫苗相关的ADE引起了人们对疫苗安全性的关注。

因此，必须在疫苗设计和测试的各个阶段仔细考虑如何预防和识别潜在的ADE。首先，恰当的抗原选择和设计对于避免潜在的ADE至关重要。例如在小鼠模型中，抗Rmp抗体降低了对淋病奈瑟菌的疗效，那么从任何潜在的淋病奈瑟球菌疫苗中排除Rmp抗原可能有助于减少任何潜在的ADSR效应。此外，尽管针对流感病毒等的通用或泛病原体疫苗是疫苗学领域的一个关键目标，但这可能会增加自身免疫性疾病增强的可能性。确保疫苗不会增强自身免疫性疾病，对于疫苗安全和公众对疫苗的信任至关重要。

在疫苗的设计方面，新一代RSV亚基疫苗将RSV融合蛋白稳定在融合前的构象。这些疫苗可引发保护性中和抗体，并在保护老年人方面显示出良好的高效性和安全性。在新冠肺炎疫苗开发期间，人们最初也提出了对ADE引起的疫苗增强疾病的类似担忧。然而，mRNA、病毒载体和蛋白质亚基疫苗的安全性和有效性非常高，反映了抗原设计的这些关键进展。最后，许多研究表明，以特定方式刺激免疫系统的新型佐剂可以增强保护作用，一些佐剂，如β-葡聚糖，已被建议有助于预防ADE。

参考文献：

1.Mechanisms of antibody-dependent enhancement of infectious disease. Nat Rev Immunol.2024 Aug 9.