临床试验：西达本胺联合 CHOP可提高新诊断的血管免疫母细胞T 细胞淋巴瘤患者的生存率

研究背景

血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)是一种少见的成熟T细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤病例的1% - 2%，占外周T细胞淋巴瘤的15%-20%。AITL具有独特的临床和病理特征，且预后较差。由于患者在初始和后续治疗后经常复发，AITL的治疗仍然具有挑战性。西达本胺对复发/难治性AITL有疗效，但对新诊断的AITL疗效尚不确定。

本研究的目的是比较西达本胺联合CHOP方案与单独使用CHOP方案在新诊断的AITL患者中的有效性和安全性。此外，本研究旨在评估移植对AITL的影响。

研究人群

这项研究比较了在临床试验中接受西达本胺+ CHOP的患者与单独接受CHOP的历史对照组的结果，以评估CHOP及西达本胺+ CHOP治疗的有效性和安全性，在66名新诊断的AITL患者中，年龄从25岁到86岁不等。

本研究的参与者需要满足以下条件:

(1)基于2016年WHO分类的AITL病理诊断，由血液病理学专家参与的中央综述验证;

(2)年满十八周岁的;(3)东部肿瘤合作组评分0 ~ 3分，预计生存期超过3个月(3分患者肿瘤负荷高，文中所有患者均能耐受化疗)。

研究方法

66例患者均为新诊断的AITL。33例患者被分配到西达本胺加CHOP组，另外33例患者被分配到对照组，仅接受CHOP化疗方案。

西达本胺+ CHOP队列的患者接受长达6个周期的治疗，其中包括在第一天以750 mg/m2的剂量给药环磷酰胺，随后在同一天以50 mg/m2的剂量给药多柔比星。第1天给药长春新碱1.4 mg/m2，每天口服强的松，从第1天开始，持续到第5天，剂量为每天100 mg。该过程每三周重复一次，每周两次口服西达本胺（30mg)。对照组采用CHOP治疗。在完成最初的3轮治疗后，根据最新的非霍奇金淋巴瘤评估标准，用PET-CT评估治疗的疗效。进行性疾病(PD)或稳定性疾病(SD)患者被排除在研究之外，接受二线治疗。达到CR或PR的患者在完成计划的6个周期后再给予3个周期，并使用PET-CT重新评估其有效性。随后的治疗方案包括选择接受自体干细胞移植巩固治疗。

剂量调整取决于不良反应的强度和类别。血液学事件（特别是第1天至第21天发生的3级血小板减少症或4级中性粒细胞减少症）需要将CHOP剂量减少到三分之一，而对西达本胺的剂量调整未做规定。对于非血液学毒性的不良反应，是否减少剂量取决于治疗医师的判断。

研究终点

主要终点是比较观察组和对照组分别在整体组和高危组(IPI≥3)的ORR、CR、2年OS、2年PFS和两组的不良事件(AEs)。同时观察移植组和非移植组的PFS和OS。

不良事件的评估按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版进行。

研究结果

（1）患者特点

本研究纳入66例诊断为AITL的患者，分为两组:33例患者接受西达本胺联合CHOP治疗，其余33例患者为对照组。表1显示，两组的基线特征相似，无显著差异。全组患者年龄中位数为62岁(25 ~ 86岁)，男性47例，占71.2%。61例(92.4%)为Ann Arbor III期及以上。其中B型症状23例(34.8%)，浆液积液24例(36.3%)，EBV病毒血症20例(30.3%)，溶血性贫血9例(13.6%)。此外，36例患者的国际预后指数(IPI)评分≥3分，占队列的54.5%。

对照组21例患者完成6个周期CHOP化疗，12例患者在治疗过程中出现疾病进展，5例患者在治疗过程中死亡。西达本胺组26例患者完成了6个周期的西达本胺联合CHOP化疗，7例患者出现疾病进展，3例患者在治疗过程中死亡。共有18例患者接受了自体造血干细胞移植(西达本胺组11例)，3例患者在自体造血干细胞移植(auto-HSCT)失败后接受了同种异体造血干细胞移植(allo- HSCT )( 西达本胺组2例)。在西达本胺组中，有1例患者由于自体干细胞动员失败而直接接受了同种异体造血干细胞移植(图1)。

表1

图1

（2）治疗方案与结果

66名患者完成了治疗并进行了评估，中位随访时间为15个月。预测中位生存期为65个月(95% CI 7-122个月)，2年和5年生存期分别为55%和51.4%。中位PFS为16个月(95% CI 10-21个月)，2年和5年PFS率分别为39.3%和32.9%。对照组化疗后14例患者达到CR(42.4%)，西达本胺组24例患者达到CR(72.7%)(表2)。对照组的预测中位生存期为20个月(95% CI 14.1-25.8个月)，而西达本胺组的生存期未达到(P = 0.002)。对照组的中位PFS为11个月(95% CI 6.1-15.8个月)，而西达本胺组的中位PFS为22个月(95% CI 10.5-33.5个月)(P = 0.086)。在对照队列中，2年总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)分别为36.7%和35.4%，而5年OS和PFS分别为15.3%和14.1%。接受西达本胺治疗组的2年OS和PFS分别为79.2%和43.6%，而5年OS和PFS分别为72.6%和38.1%。复发或进展的平均时间为12.3个月，其中西达本胺组为14个月，而对照组为9.7个月。

表2

IPI≥3的高危组中，对照组16例，西达本胺组20例。西达本胺组的CR率和ORR均显著高于对照组(P = 0.002, P = 0.034)，复发率和进展率均显著降低(50% vs 85%， P = 0.014)。在高危组中，西达本胺组的OS和PFS率均高于对照组(P = 0.003, P = 0.007)(图2)。但对照组和西达本胺组IPI<3的OS和PFS无差异(P = 0.234, P = 0.168)。

图2

（3）移植后生存率

共有19例患者接受了造血干细胞移植(HSCT)，其中9例患者在接受自体造血干细胞移植后出现复发。此外，47例患者没有接受移植，其中27例复发或疾病进展。在随访时，有25名患者死亡。移植患者的2年OS和PFS分别为94.7%和45.7%。5年OS和PFS分别为84.2%和19%。非移植患者的2年OS和PFS分别为42.4%和37.4%，5年OS和PFS分别为37.1%和29.9%。非移植组的中位生存期为22个月，而移植组的中位生存期未达到。两组之间的差异有统计学意义(p = 0.004)(图2)。在PFS方面，非移植组的中位PFS为14个月，而移植组的中位PFS为24个月。两组患者PFS差异无统计学意义(p = 0.183)。

本研究共有6例移植前PR或NR状态。这些患者接受了自体造血干细胞移植，中位缓解时间为5个月(范围2-8个月)。所有患者均复发，其中3例再次接受同种异体造血干细胞移植并获得持续缓解。在同种异体造血干细胞移植方面，所有4例接受手术的患者都存活了下来。非HSCT对照组26例，HSCT对照组7例，非HSCT西达本胺组21例，HSCT西达本胺组12例。以上四组患者的生存期差异有统计学意义(p <0.001)(图2)。未进行HSCT的西达本胺组患者的生存期长于未进行HSCT的对照组(p = 0.022)。然而，西达本胺组患者合并HSCT与对照组患者合并HSCT的OS差异不明显(p = 0.070)。西达本胺组和对照组经HSCT治疗的OS分别长于未经HSCT治疗的OS (p = 0.044, p = 0.031)。有趣的是，无HSCT的西达本胺组与有HSCT的对照组的OS无差异(p=0.884)(表3)。

表3

（4）不良事件

血液学不良事件是最常报道的治疗相关副作用。表4总结了两组报告的不良事件，包括血液学不良事件、肝功能损害、肾功能损害、恶心/呕吐和皮疹。在对照组中，51.5%的患者经历了3/4级中性粒细胞减少症，而在西达本胺组中，这一比例为57.6%。3/4级贫血发生率分别为12.1%和15.2%。3/4级血小板减少症的发生率分别为12.1%和21.2%。这两种方案主要导致严重恶心/呕吐和疲劳作为常见的非血液学副作用。在两组的不良事件发生概率上没有统计学的明显差异。值得注意的是，两组均没有与治疗相关的死亡记录。

表4

研究结论

综上所述，我们的研究结果表明，将西达本胺纳入AITL患者的化疗方案可以提高缓解率和生存时间，其疗效有待于随机试验的检验。此外，移植在延长患者生存时间方面显示出希望。

参考文献

[1] Zong X, Yang Z, Zhou J, Jin Z, Wu D. Clinical trial: Chidamide plus CHOP improve the survival of newly diagnosed angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Front Immunol. 2024 Aug 20;15:1430648. doi: 10.3389/fimmu.2024.1430648. PMID: 39229263; PMCID: PMC11368836.