Translational Psychiatry：剂量依赖性麦司卡林急性作用的双盲安慰剂对照研究

经典的致幻药物，如LSD、psilocybin和DMT，近年来在精神病学研究和治疗中重新获得关注。这些药物通常通过5-羟色胺2A（5-HT2A）受体介导其精神改变作用。然而，尽管仙人掌中的天然生物碱麦司卡林（Mescaline）也属于经典致幻剂，但其现代临床研究较少。麦司卡林被认为具有类似于LSD和psilocybin的致幻特性，但缺乏关于其急性剂量依赖性效应、耐受性和药代动力学的现代数据。因此，本研究旨在通过一个双盲、安慰剂对照的交叉设计，系统评估不同剂量的麦司卡林在健康人群中的急性主观、自动和不良反应，并探讨其通过5-HT2A受体的机制。

研究采用了双盲、安慰剂对照、交叉设计，共招募了16名健康参与者（8名男性和8名女性）。每名参与者在6次实验中分别接受以下处理：安慰剂、100mg、200mg、400mg和800mg的麦司卡林，以及800mg麦司卡林加40mg的5-HT2A受体拮抗剂ketanserin。每次实验间至少间隔14天。研究期间，参与者通过视觉模拟量表（VAS）、情绪形容词评定量表（AMRS）和意识状态变化的五维度评定量表（5D-ASC）等工具，评估主观药物效应。同时，血压、心率、体温和瞳孔大小等自主神经系统指标多次测量。此外，收集血样以评估麦司卡林的血药浓度和药代动力学参数。

图1：不同剂量西洛辛的急性主观效应随时间变化

主观药物效应显示，麦司卡林在剂量超过100mg时产生了明显的剂量依赖性急性主观效应，尤其在200mg剂量时效果开始显现。最高剂量800mg的麦司卡林引起了显著的负面药物效应，包括恶心、呕吐等不良反应。VAS显示，高剂量的麦司卡林产生了更强的主观效应，并且没有在研究剂量范围内达到天花板效应，表明主观反应与剂量成正比增加。5D-ASC评定显示，麦司卡林自200mg剂量起，显著增加了意识状态的变化，包括精神恍惚和神秘体验。这些效应在400mg和800mg剂量时进一步增强，表现为更强的精神改变和神秘体验，且未达到剂量效应的上限。

自主神经效应方面，麦司卡林引起了剂量依赖性的心率和体温升高，血压则在200mg以上的剂量显示出相似的升高趋势。此外，麦司卡林还显著扩大了瞳孔，减弱了光反射。这些效应表明，麦司卡林不仅改变了主观意识状态，也对自主神经系统产生了显著的影响。

药代动力学研究显示，麦司卡林的血药浓度与剂量成比例增加，但在400mg和800mg剂量时略低于预期，这可能与高剂量引起的呕吐有关，导致部分药物未能被充分吸收。当麦司卡林与拮抗剂ketanserin共同使用时，恶心和呕吐的发生率显著降低，药物吸收更为稳定，血药浓度回归至预期范围。此外，药代动力学结果显示，麦司卡林的半衰期约为3.5小时，且药物效应持续时间随着剂量的增加而延长，从100mg剂量的6.4小时延长至800mg剂量的14小时。

值得注意的是，5-HT2A受体拮抗剂ketanserin的共同使用显著减弱了800mg麦司卡林的急性主观和自主神经效应，使其效应类似于100-200mg剂量的麦司卡林。这一结果表明，麦司卡林的急性致幻作用主要依赖于5-HT2A受体的激活。此外，ketanserin还降低了高剂量麦司卡林引起的恶心和呕吐，进一步表明5-HT2A受体在麦司卡林引起的全身效应中起着关键作用。

图2：5维度意识状态变化量表和神秘体验问卷显示西洛辛的剂量依赖性效应

本研究首次全面评估了不同剂量麦司卡林在健康人群中的急性效应，发现其主观效应、自动神经效应和药代动力学参数与剂量呈正相关。特别是，麦司卡林的主观致幻效应未在研究剂量范围内达到天花板，表明其致幻效应在高剂量下仍可能增强。同时，拮抗剂ketanserin能够有效削弱麦司卡林的急性效应，证实了5-HT2A受体在麦司卡林致幻作用中的核心作用。这些结果为未来麦司卡林在精神病学治疗中的剂量设计提供了参考，并提示5-HT2A受体拮抗剂可能在控制高剂量麦司卡林的不良反应中具有潜在应用价值。

原始出处：

Klaiber, A., Schmid, Y., Becker, A. M., et al. (2024). Acute dose-dependent effects of mescaline in a double-blind placebo-controlled study in healthy subjects. *Translational Psychiatry, 14*(395). https://doi.org/10.1038/s41398-024-03116-2