河南大学段少峰教授《ACS AMI》：治疗胶质瘤的新型阿霉素脂质体

胶质瘤是最常见的恶性肿瘤之一，占所有脑肿瘤的50%以上。神经胶质瘤所致死亡率极高且患者的预后较差，中位生存时间仅为15个月，5年生存率低于10%。目前，临床上常用的手术切除等手段无法根除侵袭性强、易转移的胶质瘤；放射治疗则在杀死肿瘤细胞的同时产生辐射、破坏正常组织等严重副作用，因此均难以满足临床需要。化疗用于治疗胶质瘤的重要障碍是血脑屏障（BBB），不仅导致药物无法进入大脑、还会产生严重的毒副作用。因此，开发安全、高效的化疗方案仍具有重要的临床意义。

近年来，纳米医学为治疗脑疾病提供了多种可能。脂质体由于其组成与人类生物膜相同，因此没有毒性、免疫原性问题；它在体内易降解且具有良好的生物相容性；最重要的是，经工程修饰的脂质体可具有靶向性，不仅可以提高药物的治疗效果，还能减少毒副作用，已在临床治疗癌症上成功使用了几十年。已有研究使用靶配体，如小分子、抗体、肽和抗体片段对药物递送系统进行修饰可显著增效减毒。

近期，河南大学段少峰教授等人构建了一种新型阿霉素脂质体用于靶向治疗胶质瘤。该研究首次开发使用了小肽SS31作为脂质体靶头，使包载了阿霉素的脂质体具有穿透血脑屏障、靶向肿瘤细胞线粒体的功能。该研究对该新型脂质体进行了较为全面的体内外评价，相关工作以“Doxorubicin-Loaded Liposome with the Function of “Killing Two Birds with One Stone” against Glioma”为题发表在《ACS Appl. Mater. Interfaces》。

【文章要点】

在该研究中，作者通过化学反应连接小肽SS31和DSPE-PEG2000-COOH，成功制备了DSPE-PEG2000-SS31（SS31在DSPE-PEG2000-COOH上的接枝率为17.0%）。所制备的空白脂质体（Lip）、载阿霉素脂质体（L-DOX）和载阿霉素靶向脂质体（LS-DOX）的粒径分别为125.40±2.80、133.70±1.10和162.2±1.80nm；ζ电位分别为−10.50±0.40、−9.30±0.20和−9.20±1.50。L-DOX和LS-DOX的包封率分别为93.61±1.22%和87.97±2.21%；载药量分别为5.85±0.08和5.50±0.14%。在37°C、含10%FBS的PBS中，脂质体的粒径和电位在96小时内均较为稳定，DOX的释放持续而缓慢。（图1）

图1 脂质体的表征（粒径、电位、紫外图谱、稳定性和释放曲线）

胶质瘤治疗的主要障碍是药物无法通过血脑屏障，且安全性差，而本研究所构建的新型脂质体则可以使阿霉素穿透血脑屏障、在肿瘤内选择性富集、并将药物靶向至肿瘤细胞内的线粒体，综合实现了提高抗肿瘤疗效、降低毒副作用的双重目的。人源胶质瘤裸鼠经14天药物治疗后肿瘤组织明显缩小、生存率显著延长、小鼠体重也没有明显变化。总之，体内外实验的结果充分验证了作者的构想。（图2）

图2 LS-DOX脂质体具有双重靶向作用，体内抗肿瘤疗效优于DOX和普通DOX脂质体

该研究的核心创新点是开发、使用了SS31这种小肽用于修饰阿霉素脂质体、实现对胶质瘤的治疗。在以往研究中，SS31仅报道具有一定的抗氧化能力、能够靶向线粒体；此外，SS31对阿尔茨海默病有潜在的治疗作用。我们的先期研究首先将SS31与透明质酸-槲皮素偶联，发现其可促进槲皮素穿透血脑屏障到达脑缺血区实现高效治疗作用^[1]；同样，将SS31与透明质酸-芦丁偶联，也可显著增加芦丁的脑内药物治疗效果^[2]；基于此，在本研究中SS31被首次用于胶质瘤的靶向治疗，而该SS31修饰的脂质体纳米递送载体在靶向递送抗癌药物阿霉素时表现出高效低毒的治疗效果令人鼓舞。（图3）

图3 双重靶向脂质体的构建极其增效减毒作用机制

【结论与展望】

胶质瘤是一种恶性肿瘤，至今未能攻克。基于安全高效的生物活性分子的化疗策略仍是该疾病临床治疗的最大希望。除了胶质瘤外，脑内神经系统疾病的药物治疗均受到血脑屏障的限制，开发安全、有效的脑内药物递送系统将对胶质瘤、脑缺血、老年痴呆、帕金森氏病等各种脑内疾病有重要意义。SS31-脂质体递送体系或为相关疾病的药物临床应用带来新的希望。

参考文献：

[1] Cen J, Zhang R, Zhao T, et al. A Water-Soluble Quercetin Conjugate with Triple Targeting Exerts Neuron-Protective Effect on Cerebral Ischemia by Mitophagy Activation. Adv Healthc Mater. 2022, 202200817.

[2] Zhao T, He F, Zhao K, et al. A Triple-Targeted Rutin-Based Self-Assembled Delivery Vector for Treating Ischemic Stroke by Vascular Normalization and Anti-Inflammation via ACE2/Ang1-7 Signaling. ACS Cent Sci. 2023;9(6):1180-1199.