Cell Rep Med：老药伟哥能增强食道癌化疗的效果？

西地那非等5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，是男性勃起功能障碍的经典治疗药物，这类药物发挥作用的靶点，是在人体多个组织器官都有分布的5型磷酸二酯酶，除了能够高效地改善男性功能以外，近年来，这类药物在临床应用研究方面，也在不断焕发着“新生”。

除了在男科方面的应用以外，目前西地那非，他达拉非等药物还被应用于肺动脉高压的治疗。5型磷酸二酯酶除了在海绵体上有广泛的分布，在肺循环的血管中，PDE5也有着较高的表达，西地那非等药物通过抑制PDE5的活性，在肺组织中，通过cGMP信号通路发挥作用，从而有效的扩张通气部位血管，并增加该部位的血流，有效改善肺循环阻力，而对心肌的影响较小，是一类可有效改善肺动脉高压的治疗药物。

欧洲和美国已经批准西地那非用于成年人肺动脉高压的治疗，目前我国暂无PDE5抑制剂用于治疗肺动脉高压的适应症，但由于相比其他的肺动脉高压专属治疗药物，此类药物价格便宜，疗效可靠，已经成为了国内很多肺动脉高压患者的常用药物。

对于前列腺增生伴下尿路症状，是中老年男性随着年龄增长，很多人都会遇到的问题。除了α受体阻滞剂类药物，以及5α还原酶抑制剂类药物进行改善治疗外，西地那非等药物还可通过抑制5型磷酸二酯酶介导的cGMP分解，而达到松弛平滑肌的作用，研究发现，PDE5抑制剂对于膀胱逼尿肌，前列腺，尿道壁均有改善调节作用，可以增加下尿路的局部氧合功能，调节血流灌注，松弛膀胱颈及前列腺平滑肌，减弱膀胱传入神经活动，改善前列腺良性增生伴下尿路症状的问题。

2021年12月，一项发表在《自然·衰老》杂志上的研究引起了热议，在这项来自克利夫兰诊所基因医学研究所的研究中，研究团队筛选了上千种已经批准上市的药物，发现西地那非是预防阿尔兹海默病的潜在候选药物，研究结果显示，西地那非与阿尔兹海默病风险下降69%有关。目前研究团队制定了新的研究计划以及2期临床试验，希望能够进一步阐明西地那非与阿尔兹海默病风险降低的因果关系，以及其真正是否具有临床获益。

治疗肺动脉高压，改善良性前列性增生下尿路症状，潜在降低阿尔兹海默病的发病风险，这么多的额外临床获益，已经足以使此类药物被称作“神药”了，但这好像还远远不够。在近期发表在《细胞报告医学》上的一项由英国癌症研究中心与医学研究委员会支持的一项研究中，发现西地那非等PDE5抑制剂，还可能具有提高化疗对食道癌治疗效果的作用。

食道癌虽然在国外发病率较低，但在我国的发病率却比发达国家高得多，统计数据显示，2020年，我国食道癌新发病例高达32.4万，死亡病例30.1万，这两个数据全都占据了全球总数的50%以上。食道癌症状不典型，很多患者发现时都已经是中晚期，总体预后差，长期生存率也堪忧，统计数据显示，每10个食道癌病人中，只有1个能够存活到10年或以上，造成这种情况的一个重要原因就是，很多食道癌患者对于化疗存在一定的抗性，大约有80%的患者对于化疗没有反应，这就大大限制了癌症的治疗效果和预后。

研究表明，食道癌患者产生这种化疗抗性的原因，与肿瘤微环境有密切的关系，在食道癌肿瘤细胞附近，有一种癌症相关成纤维细胞（CAFs），这种细胞可以说是肿瘤细胞的“护卫”，它可能给为肿瘤细胞提供食物，还具有一定的保护性，像在肿瘤细胞外层披上了一层“盔甲”，能够防止化疗等治疗方法对肿瘤细胞产生杀伤作用。

研究人员发现，与健康的食道组织相比，食道癌中的5型磷酸二酯酶的水平更高，而在肿瘤微环境中发现的癌症相关成纤维细胞中，也发现了高水平的5型磷酸二酯酶，而这种PDE5的高表达，还与食道癌患者的较差生存率有关。

因此，研究人员在食道癌的相关成纤维细胞上测试了5型磷酸二酯酶抑制剂，发现此类药物可以抑制能够明显抑制相关肿瘤微环境中相关成纤维细胞的活性，从而减少这种细胞对于肿瘤细胞的保护作用，提高化疗效果。

研究人员除了进行体外实验以外，还在植入化疗抗性的食道肿瘤小鼠身上对这种治疗方法进行了测试，发现加用5型磷酸二酯酶抑制剂没有产生不良的副作用，而比起单纯化疗，这种结合服用西地那非等PDE5抑制剂的方式，能够更好地缩小肿瘤。

研究人员指出，由于5型磷酸二酯酶药物已经在临床应用多年，药物安全性已经得到证实，因此，配合这类药物进行食道癌的化疗治疗，能够增强肿瘤细胞对于化疗的敏感性，避免食道肿瘤抗化疗特性的患者接受更密集的化疗。研究人员下一步将进行1,2期临床试验，在晚期食道癌患者中测试PDE5抑制剂与化疗联合使用的方法。

以抑制PDE5活性为治疗靶点的多方面应用，显示出了西地那非等“伟哥”类药物，在治疗男性问题之外的一些临床获益，但需要指出的是，这些作用，有一些已经被应用于临床，而有一些新型的研究，如预防阿尔兹海默病，改善食道癌患者化疗效果等方面的作用，目前还在临床探究阶段，在没有获得明确的临床证据前，这些内容的分享主要还是分享知识，科普药物的一些前沿资讯，还是要提醒大家，不要乱用药物，以免带来不必要的用药安全问题。

参考文献：

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[3] Sharpe BP, Hayden A, Manousopoulou A. et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts. Cell Rep Med. 2022 Jun 21;3(6):100541. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100541. PMID: 35732148; PMCID: PMC9244979.