中山复旦强强联手关注儿童罕见病：视网膜母细胞瘤辅助化疗疗程有望减半

近日，JAMA杂志在线发表了中山大学眼科中心眼科学国家重点实验室杨华胜教授团队与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院钱江教授团队的研究成果。结果显示，在病理高危视网膜母细胞瘤眼球摘除术后VEC辅助化疗中，3疗程方案的生存获益不劣于6疗程方案，同时安全性更好、成本更低。

JAMA. 2024. doi:10.1001/jama.2024.19981

第一作者：中山大学眼科中心叶慧菁；通讯作者：杨华胜、钱江

视网膜母细胞瘤是儿童最常见的眼内恶性肿瘤。95％的病例发生在5岁之前，中位年龄峰值为2～3岁。我国每年新增患者约为1100例，且84%为眼内期晚期高风险患者。根据肿瘤分期、双眼受累以及眼睛功能等情况，视网膜母细胞瘤的治疗方法包括局部治疗（巩膜外冷冻、视网膜激光光凝和经瞳孔温热疗法）、化疗（系统性、结膜下、动脉内或玻璃体内）、放疗，以及手术治疗。晚期单侧视网膜母细胞瘤常需要眼球摘除。

高危人群术后辅助化疗能够降低肿瘤远处转移风险，提高患儿生存率。当前的标准化疗方案为CEV方案——长春新碱、卡铂、依托泊苷（足叶乙甙）。由于缺少对照试验，化疗的最佳疗程尚未确定，多数建议为6个疗程。化疗虽带来获益，但其全身副作用和相应的经济负担也不容忽视。延长化疗可导致骨髓功能抑制、口腔溃疡、消化道问题、脱发和严重并发症，包括器官损伤和继发性肿瘤。

目的和方法

为探索病理高危单侧视网膜母细胞瘤患者的最佳化疗方案，研究人员设计了这项非劣效性、双盲、随机、开放标签的临床试验，评估3疗程CEV辅助治疗方案的长期疗效是否不劣于标准的6疗程方案。

试验对象：于2013年8月至2024年3月分别从中山和复旦的两个中心共纳入187例具有病理高危特征而接受眼球摘除术的单侧视网膜母细胞瘤患儿。病理高危特征具体指：大范围脉络膜受累、筛板后视神经受累或巩膜受累。最后一次随访日期为2024年3月21日。

治疗方案：入组患儿被随机分组，分别接受3个疗程（n = 94）或6个疗程（n = 93）的CEV辅助化疗。

主要终点：5年无病生存率（DFS），非劣效性边缘为12%。

次要终点：5年总生存率、安全性、经济负担和患儿生活质量。

主要结果

患儿中位年龄25.0个月；44.4%为女性。中位随访（IQR）为79.0（65.5-102.5）个月。随机化后因撤回知情同意、方案更改以及病理核实等原因，最终修改后意向治疗队列为179人（3疗程组为89人，6疗程组为90人），符合方案队列为170人（3疗程组为87人，6疗程组为83人）。安全分析队列包括所有186名开始化疗的受试儿童。

主要终点：

3疗程组和6疗程组分别有4名（4.3%）和3名（3.2%）患儿局部治疗失败（P=0.71），分别有7名（7.4%）和8名（8.6%）出现远处转移。3疗程组的5年DFS为90.4%，6疗程组为89.2%，两组差值为1.2%（95%CI：-7.5%至9.8%），符合非劣效性标准（非劣效P=0.003）。HR为0.89（95%CI：0.36-2.20；P=0.81）。复旦和广州两个中心的数据高度一致。

次要终点：

3疗程组和6疗程组的5年总生存率差异无统计学意义（91.5% vs. 89.3%；HR，0.78；P=0.61）。修改后的意向治疗队列和符合方案队列得出的结论一致。

3疗程组相比6疗程组，化疗期间的生活质量评分下降幅度较小，化疗结束后恢复更快，特别是身体、情绪和社会功能参数方面。

3疗程组的不良事件发生率为80.6%，低于6疗程组（95.7%），1级或2级不良事件的发生率显著降低（78.5% vs. 95.7%；P<0.001）。

3疗程组的总成本、直接成本和间接成本均低于6疗程组。

结论和意义

作者表示，这是现有规模最大的有关高危视网膜母细胞瘤眼球摘除术后辅助化疗疗程的前瞻性研究。结果显示，3疗程CEV辅助化疗方案在预防转移和死亡方面与6疗程CEV方案一样有效，且不良反应少、成本低。这表明，3疗程化疗有可能取代现行6疗程方案，成为具有高危特征的单侧视网膜母细胞瘤的新标准方案。

北京协和医院肿瘤医院李宁等在JAMA同刊评论文章中指出：在中国国家卫生健康委员会公布的《首批罕见病目录》中，视网膜母细胞瘤榜上有名，体现了国家对这一罕见疾病的重视。罕见病发病率低，开展大样本和长期随访的优效性试验并不现实。非劣效性试验恰恰可以弥补这一不足，使得研究人员能够使用更小的样本量和更短的随访时间，对比新的或替代的治疗方法与既定标准方法，为卫生政策提供信息，指导报销决策，并帮助制定新的治疗标准。这项研究有可能会带来临床实践的变化，在不损害患者预后的情况下减轻治疗负担和成本。

在JAMA Ophthalmology杂志（IF：7.8）上还在线刊登了美国托马斯·杰斐逊大学威尔斯眼科医院眼科肿瘤服务部Carol L.Shields等的受邀评论文章。作者将这项研究形容为“里程碑”（landmark）式研究，并结合儿童肿瘤学组（COG）的前瞻性研究等文献，对本研究的数据进行了详细地分析和解读，并特别提出：①这项研究未纳入既往接受过视网膜母细胞瘤治疗的患儿，因此若要将研究结果外推到二次眼球摘除后需要辅助治疗的患者，可能需要降低分期；②这项研究中多数复发病例都存在中枢神经系统受累，需引起对这一问题的重视，即使在视神经切缘干净的情况下，肿瘤也可通过软脑膜浸润蛛网膜下腔，导致中枢神经系统转移。作者认为，虽然12%的非劣效性边缘可能无法检测到两个方案间的真正差异，但他们同意研究的论点，即鉴于视网膜母细胞瘤的罕见性和缺乏前瞻性随机临床试验，这是一个可以接受的折衷方案。视网膜母细胞瘤治疗的经济负担可能导致放弃治疗和患儿死亡。因此，3疗程的CEV方案有可能挽救生命。

参考文献：

1. Ye H, Xue K, Zhang P, et al. Three vs 6 Cycles of Chemotherapy for High-Risk Retinoblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online October 21, 2024. doi:10.1001/jama.2024.19981

2. Li N, Wang S, Zhao G. Meeting the Unmet Needs in Rare Cancer: Advancing Treatment Options for Retinoblastoma and Beyond. JAMA. Published online October 21, 2024. doi:10.1001/jama.2024.21396

3. Leahey AM, Shah A, Shields CL. Three vs 6 Cycles of Adjuvant Chemotherapy for Retinoblastoma. JAMA Ophthalmol. Published online October 21, 2024. doi:10.1001/jamaophthalmol.2024.4859

4. 中国国家卫生健康委员会. 儿童视网膜母细胞瘤诊疗规范（2019年版）. https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2019-11/15/5452452/files/c0a8c6976e5d4b328ce821ba89687688.pdf