Cardiovasc Diabetol 莫纳什大学秦承雪教授团队揭示脂氧素A4改善糖尿病性心肌病的作用机制

糖尿病性心肌病最终可能发展为心力衰竭，这是糖尿病患者的主要死亡原因之一。然而，现有的治疗方法往往未能有效应对糖尿病引发的心力衰竭，这可能是由于未能解决潜在的病理机制，例如持续的慢性低度炎症。炎症是身体对伤害或者感染的一种保护性反应，炎症的特点包括红肿、发热、疼痛和功能障碍。炎症反应中免疫细胞起着至关重要的作用，包括中性粒细胞清除病原体和细胞碎片。巨噬细胞(尤其是M1促炎症巨噬细胞)释放炎症因子等。然而炎症不能一直持续下去，否则就会损伤到健康组织。炎症的消退是一个自然的过程，身体通过关闭“警报系统”来恢复正常状态。免疫细胞会停止招募，已经到达的免疫细胞功能性的转换(包括M2促炎症消退巨噬细胞的增加)，从而开始修复组织，同时释放抗炎分子帮助缓解炎症。消退过程非常重要，因为如果炎症反应无法停止，就会导致慢性炎症，进而引发多种疾病，比如心血管疾病。因此，炎症和它的消退需要保持平衡，才能保护身体健康。

脂氧素A₄ (Lipoxin A₄, LXA₄)是一种天然产生的脂质分子，属于“抗炎、促炎症消退分子”家族。它在身体中扮演重要角色，帮助调节和解决炎症反应。与通常引发炎症的分子不同，脂氧素A₄会促进炎症的“关闭”，让受损的组织恢复健康。它还可以减少免疫细胞的过度活跃，从而保护身体免受过度炎症引起的损伤。目前研究表明，脂氧素A₄是一种已知的促炎症消退介质，能够减轻糖尿病引起的动脉粥样硬化，但其对糖尿病心脏病变的具体作用尚不清楚。

2024年11月20日，莫纳什大学药学院(药理学, QS世界排名第二) 、贝克心脏与糖尿病研究所、山东大学药学院秦承雪教授团队在Cardiovascular Diabetology上发表了题为“Lipoxin A₄ improves cardiac remodeling and function in diabetes-associated cardiac dysfunction”的研究论文，该文章旨在探讨脂氧素A₄治疗是否能够缓解糖尿病诱导的心脏病理改变。

本研究采用6周龄雄性载脂蛋白E缺乏(ApoE^-/-)小鼠，通过注射链脲佐菌素诱导1型糖尿病，并在16周后收集心脏样本进行体外分析，包括组织学评估、实时PCR检测基因表达以及通过蛋白质印迹法测量蛋白水平。首先，如预期，糖尿病小鼠表现出HbA_1c和blood glucose水平显著升高，并且伴随体重和心脏重量下降。其次，研究人员通过组织学、PCR和蛋白质印记法发现，未经治疗的糖尿病小鼠心脏的促炎症因子明显增强，全巨噬细胞(CD68)数量增加，特别值得关注的是M1 (iNOS, 促炎症)型/M2 (CD206, 促炎症消退)型巨噬细胞比值显著上升。

此外，组学结果还表明，小鼠的心肌纤维化明显(包括左心室间质组织和血管周围)、心肌细胞凋亡增加及相关心肌细胞肥大基因水平有所增加。超声心动图显示，左心室舒张功能出现早期障碍。虽然LXA₄治疗的小鼠对血糖和体重在此研究中没有观察到显著变化，但值得关注的是促炎症消退介质，LXA₄显著缓解了糖尿病引起的心脏促炎症因子的表达。通过免疫荧光发现该组小鼠有明显减少M1型巨噬细胞的表达，并且M2型巨噬细胞的表达有显著增加以及改善心脏重构(尤其是降低心肌纤维化和减少心肌细胞凋亡)，并最终改善了心脏功能。

综上所述，该研究表明，脂氧素A₄治疗可以减轻糖尿病小鼠心脏的炎症程度，从而限制心脏重构，改善左心室舒张功能。这一发现支持了以脂氧素A₄为基础的疗法在糖尿病心脏病管理中的进一步探索。促炎症的消退阶段的最新进展为糖尿病相关心功能障碍的治疗提供了潜在的新策略，开辟了创新且更为有效的治疗途径。

该研究由都柏林大学的Catherine Godson、莫纳什大学的Rebecca H. Ritchie、Phillip Kantharidis和秦承雪教授合作完成。莫纳什大学的博士生付婷为该研究第一作者，秦承雪教授为通讯作者。该研究得到青少年糖尿病研究基金会、澳大利亚维多利亚州政府的运营基础设施支持计划、澳大利亚国家心脏基金会未来领导者基金和澳大利亚莫纳什大学国际生学费奖学金和莫纳什大学博士生奖学金的资助。

原文链接：

https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-024-02501-x