NEJM：肺癌靶向药成功挽救处于死亡边缘的ALK融合阳性高级别胶质瘤患儿

分子诊断学的进步为我们鉴别了一类新的小儿胶质瘤--婴儿半球胶质瘤--它们出现在大脑半球，并经常被组织学证实为恶性（世界卫生组织III级或IV级）。 这些胶质瘤含有ALK、ROS1、NTRK1/2/3和MET的受体酪氨酸激酶重排，与其他小儿高级别胶质瘤相比，更容易接受治疗，生存效果更好。
尽管存活率较高，但对于小儿半球胶质瘤的管理仍然具有挑战性。鉴于这些胶质瘤在发育中的大脑中表现为非常大的血管性肿瘤，神经外科手术、化疗和放疗的结合往往导致患者神经认知的延迟、神经内分泌的缺陷和寿命的缩短。

最近，研究人员在新英格兰杂志发文，报告了一个3岁男孩的病例，他因为持续2至3周的呕吐、过度嗜睡和外斜视被送到急诊科，呈昏迷状态。头部磁共振成像（MRI）显示患者左脑半球有一个大肿瘤。由于出现了威胁到生命的颅内出血，两次手术的尝试都停止了，只做了部分切除。医生也尝试了新的辅助化疗。然而，在再次发生颅内出血事件后，进一步干预被认为是徒劳的。医疗机构作出了放弃治疗的建议，并开始采取安慰措施。出乎意料的是，尽管撤去了生命支持系统，但患者的呼吸和生命体征都恢复正常。
对该患者的神经病理评估显示，这是一个对ALK有弥漫性免疫反应的高等级星形细胞肿瘤。甲基化分析证实该肿瘤属于小儿半球形胶质瘤，RNA测序显示SPECC1L-ALK融合。
考虑到患者的临床状况和ALK融合的发现，根据成人非小细胞肺癌颅内反应的良好数据，医生们选择了洛拉替尼作为治疗手段。在征得患者父母的知情同意后，开始用鼻胃管递送洛拉替尼进行治疗，剂量为每平方米体表面积95毫克，每天一次（该剂量来源于小儿难治性神经母细胞瘤队列）。

对洛拉替尼的反应情况
令人惊喜的是，治疗之后，患者开始康复，随着肿瘤的缩小，他的神经功能也稳步恢复。最明显的不良事件是体重增加，尽管洛拉替尼的剂量减少了20%，但体重仍在增加。治疗8个月后，MRI显示肿瘤已被囊性结构所取代，仅剩少量残余肿瘤。医生们进行了探查性手术以清理空腔。术前、术中和术后都进行了药代动力学研究。对血液、脑脊液和肿瘤组织的样本进行了分析。最终手术实现了大体上的完全切除，分析显示肿瘤中的洛拉替尼浓度与血浆中的浓度相似。
比较洛拉替尼治疗前后的组织学发现，肿瘤的增殖指数明显下降，这一发现与药物引起的反应一致。重复RNA测序检测到SPECC1L-ALK融合，尽管等位基因频率很低。
在患者手术后的MRI上没有看到肿瘤，于是治疗停止。然而，6个月后，患者出现面瘫，并在颅神经VII、第三脑室内和脊柱上发现了新的转移病灶。医生们决定恢复洛拉替尼的治疗，剂量为每平方米95毫克，每天口服一次，患者再次出现了快速反应。瘫痪在恢复治疗后的一周内得到解决，1个月后的随访MRI显示所有病变对治疗的反应接近完全。
目前，该病人继续接受洛拉替尼治疗，并参加学前教育，没有任何明显的神经功能障碍或手术并发症。不良反应仅限于体重增加和高胆固醇血症。考虑到患者的年龄较小以及最近的复发，医生们计划在没有任何严重副作用的情况下继续治疗，只要疾病仍然得到控制，这样就可以避免或推迟更多破坏性的化疗或放疗。
ALK抑制剂通过生化手段穿透中枢神经系统，如洛拉替尼，可以影响藏有靶点病变的中枢神经系统原发肿瘤，值得在治疗ALK融合的胶质瘤方面进行更深入的研究。

原始出处：
Aditi Bagchi et al. Lorlatinib in a Child with ALK-Fusion–Positive High-Grade Glioma. NEJM (2021).