Lancet子刊：除了打HPV疫苗，宫颈癌你还需要知道这些！

在中低收入国家，宫颈癌的发病率和死亡率都很高。随着公众卫生意识的提高，越来越多的人已经知道四价HPV疫苗可以有效预防宫颈高级别上皮内病变。HPV疫苗接种的根本目标是通过预防高危HPV感染预防浸润性宫颈癌的发生。

截至2019年12月，共有124个国家和地区将HPV疫苗接种纳入国家免疫计划，而瑞典HPV四价疫苗接种始于2006年3。既往大量研究（包括功效评估或有效性评价）表明，HPV疫苗可预防HPV感染、生殖道疣以及宫颈高级别上皮内病变。

但大多数子宫颈高危型HPV感染是短暂的，只有一小部分发展为宫颈癌。家族聚集性研究和遗传性估计表明有显著的遗传成分。候选基因研究和以往的全基因组关联研究（GWASs）报告了HLA区域与宫颈癌之间的关联。

为此，来自英国帝国理工大学的领衔的团队，采用全基因组方法，通过对近30万女性的数据分析，旨在比较浸润性宫颈癌和宫颈上皮内瘤变（CIN）3级妇女与健康对照组的遗传变异。结果揭示了与宫颈癌风险增加有关的三个基因和两大行为风险因素。

研究人员利用英国生物库（UK Biobank）的数据，在一个无血缘关系的欧洲个体队列中做了一个GWAS人群研究。这个基于人群的队列包括273377名40-69岁的女性。随后寻求在FinnGen中验证候选关联，后者是一个由128 123个人组成的大型独立数据集。

共有4769个CIN3和侵袭性宫颈癌病例样本和145545个对照样本纳入GWAS。在9600 464个测定和推算的单核苷酸多态性（SNPs）中，有6个独立变异与CIN3和侵袭性宫颈癌相关。这些包括PAX8（rs10175462）、CLPTM1L （rs27069）、HLA-DQA1（rs9272050）、MICA（rs6938453）、HLA-DQB1（rs55986091）和HLA-B (rs9266183）。

随后，在独立的芬兰1648例浸润性宫颈癌数据集中验证发现，PAX8、CLPTM1L和HLA-DQA1突变与宫颈癌风险增加有关。

同时，研究人员还使用两个样本进行了孟德尔随机化分析，进一步发现，吸烟能增加146%宫颈癌风险（OR= 2.46）。此外，性伴侣数量较多增加近1倍风险（OR=1.95），而首次怀孕年龄较大则降低20%患病风险（OR=0.80）。

为此，该研究结果为宫颈癌的遗传易感性提供了新的证据，特别是PAX8、CLPTM1L和HLA基因，提示细胞凋亡和免疫功能途径的中断对疾病发生发展的作用。在未来的研究中，需要进一步量化携带这些基因变异所引起宫颈癌风险增加的具体程度。

综上，该研究揭示了与宫颈癌风险增加有关的三个基因和两大行为风险因素，为未来的宫颈癌个体化筛查与治疗提供了证据。

参考文献：

Genetic variation in cervical preinvasive and invasive disease: a genome-wide association study. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00028-0