【产麻新谭】一种创新方法用于确定分娩镇痛程控硬膜外间歇脉冲输注泵的设置：一项随机对照试验

背景

与持续硬膜外输注（CEI）相比，程控硬膜外间歇脉冲输注（PIEB）改善了多项临床结局，包括减少局麻药用量、延长镇痛持续时间、减少爆发痛的发生，提高产妇满意度。2019年的一项系统性综述表明，与CEI相比，PIEB显著降低了器械助产率、爆发痛发生率、产妇自控硬膜外镇痛（PCEA）使用率及局麻药用量。此外，PIEB联合PCEA的分娩组中，分娩时间显著缩短，且产妇满意度明显提高。

一项最新的荟萃分析进一步证实，PIEB使用与更高的产妇满意度、更低的局麻药消耗、第二产程缩短及运动阻滞发生率的减少相关。这种改善可能归因于局麻药液在不规则的硬膜外间隙内的广泛分布，从而覆盖了更多脊髓节段，同时也与充分利用硬膜外导管远端的开孔有关。

尽管使用PIEB改善了产科结局，但在如何有效地提供这种镇痛方式上仍然存在差异。PIEB泵需要三种设置：PIEB首次给药间隔（PIEBnb）、维持分娩镇痛的给药间隔（PIEBi） 以及维持推注所需的局麻药的容量（PIEBv）。指导这些参数设置的证据有限，给定小容量和短首次间隔可能会模拟连续输注，而大容量和长首次间隔可能会导致爆发痛的发生率增加。优化这些设置时需权衡药物总用量、镇痛质量及产妇满意度。 

响应曲面法（RSM）作为一种数学建模工具，能够在未知变量与反应之间数学关系的系统中，提供解决方案。该工具可以捕捉并表征变量和系统效应之间复杂的非线性变量关系。本研究旨在利用RSM估算PIEB参数设置（PIEBnb、PIEBi、PIEBv），并同时优化平衡三个临床结局：产妇满意度评分、医生干预输注次数，以及PCEA给药次数与请求次数的比率。

方法

经机构研究伦理委员会批准，在加拿大新斯科舍省哈利法克斯市 Izaak Walton Killam （IWK） Health 三级护理中心的产房内完成了一项双盲随机对照试验。研究已在clinicaltrials.gov网站进行登记（注册号：NCT03871530）。纳入标准为：18至45岁、ASA状态II级的初产妇，足月、单胎、头位且自然临产的状态。所有参与者在参与研究之前均签署了书面知情同意书。排除标准包括：患有先兆子痫或心脏病、存在硬膜外镇痛禁忌或脊柱异常、长期使用镇痛药物、已知胎儿畸形、身高不足152cm或体重指数超过45 kg/m²的产妇。如果在硬膜外镇痛时产妇宫颈扩张度超过7cm，以及在硬膜外置管后180min内分娩的产妇也被排除在外。

参与者被随机分配到 PIEBnb、PIEBv 和 PIEBi 的预定 PIEB 设置组合（图 1）。每个变量的最小值和最大值是根据以前的文献和经验选择的。

图 1.使用响应面方法预测静止点的 BBD（Box-Behnken design）

在分娩镇痛前确认宫颈扩张度，记录基线疼痛评分和血压。产妇取坐位，使用17G、9cm Tuohy硬膜外针，通过空气/水阻力消失法确定L3-L4或L2-L3的硬膜外间隙。多孔导管置入硬膜外腔深度为5 cm后，10ml 0.2% 罗哌卡因和10μg/mL芬太尼的溶液硬膜外注入。随后，将导管连接到便携式硬膜外泵。每位参与者随机分配到一个预定的PIEB设置组合（如图1所示）。PCEA的剂量保持标准化，为每10min给予 6ml 0.1%罗哌卡因+ 2μg/mL芬太尼。如果在两次PCEA剂量后，疼痛仍未得到充分缓解，麻醉医生手动推注10ml0.2%罗哌卡因或10ml含2μg/mL芬太尼的0.1%罗哌卡因。

响应曲面法（RSM）是一组统计和数学技术，通常通过设计的实验序列来获得最优效应。本研究选择RSM作为研究方法，因为它能够分析多个独立变量和结局，并生成可用于优化、预测或解释的模型。RSM的第一步是选择独立变量并建议可能的范围。在本研究中，独立变量为PIEB泵的设定值。基于当地临床经验和现有文献，确保这些变量范围的安全性。变量范围为：PIEBnb 15至45min，PIEBi 40至60min，PIEBv 5.0至8.0ml。

接下来设计实验点以估计响应值。最受认可的设计方法之一是Box-Behnken设计（BBD）。本研究的随机化设计结合BBD，最小化了产妇特征可能带来的混杂因素风险。最终矩阵通过多个中心点的重复实验来提高精度。BBD将每个PIEB泵设置变量定位在三个等间隔值中的一个。位于该立方体中心的是中心点，PIEBnb为30min，PIEBi为50min，PIEBv为6.5ml。本研究中总共有13种不同的PIEB泵设置组合。每个组合随机分配给6名产妇，中心点的设计则包含8名产妇，共计划招募80名参与者。对于像化学反应这样的过程，每个组合只需要1次观察，而中心点需要3次观察。在本研究中，每个组合的6名产妇的数据给予了我们每个组合的平均响应值。由于一些产妇不符合入组条件，最终招募了69名参与者。

RSM的下一步是将模型方程与实验数据拟合，并获得响应面。也就是说，RSM预测在立方体的任何点上的响应值。最后一步是在某些条件下优化结果，如最小值或最大值以及一系列的数值。在本研究中，RSM确定了3个PIEB泵设置的坐标，这些设置代表了在3个预定的等权重结局（即产妇满意度、医生给药次数和PCEA比率）中达到最大化或最小化的稳定点。作者选择了与产妇密切相关的临床结局，这些结局的范围在当前文献中有所引用，已在我们的机构中安全使用，并且可以从可用的数据库中轻松提取。每个结局的响应面是通过统计方法估算的，该方法对每个估算的多项式参数具有测量误差的指标，模拟用于估计临床结局的置信区间（CI）。

第一个结局是产妇满意度评分，在分娩后24小时内使用视觉模拟量表确定（0表示不满意，100表示完全满意）。最佳响应被认为是≥90。第二个结局是由硬膜外泵“医生给药”记录在麻醉记录单、IPN数据库或硬膜外泵中的医生给药次数。最佳响应为0次给药。第三个结局是记录在硬膜外泵上的PCEA给药次数与请求次数的比率，最接近1的比率被认为是最佳的。

该研究使用“期望函数”的方法来确定两个或多个结局的最适条件。期望函数用于同时最大化或最小化所有三个临床结局的PIEB泵设置。期望函数将多变量优化问题简化为单变量问题，将三个临床结局（临床给药、PCEA、产妇满意度）的每个估计响应结局转换为一个期望值。随着相应响应的期望性增加，期望值也增加。然后，将各个期望值通过几何平均数组合在一起。最终，一个单一的值提供了对每个组合临床结局变量的整体期望性评估。

统计分析

目前没有用于样本量计算的标准。然而，样本量的估算是使用三水平BBD设计并通过有效冗余因子R = N/L计算的，R定义为用于分别估计(L)参数的运行次数(N)的比率。对于这种特定设计，BBD要求每个变量组合进行72次观察，并且在中心点进行8次观察。总体而言，我们估计需要80次观察才能令人满意地确定试图同时最大化或最小化临床结局的输注泵设置。

结果

纳入287名受试者，192名不符合纳入标准或拒绝参与，另26名因在硬膜外麻醉后180min内分娩而退出，最终纳入研究69名参与者。

在尝试同时最大化或最小化权重相等的主要研究结果的情况下，确定了一个稳定点的PIEB设置：PIEBnb为29.4min，PIEBi为59.8min，PIEBv为6.2ml。这些PIEB设置与以下临床结局相关：产妇满意度的最大值为93.9%，PCEA比率为0.770，医生干预给药的需求为0.29（表2）。在结果变量之间没有显著的临床相关性。临床上最相关的两个变量是需求与给药的比率（PCEA）和医生干预给药的次数，其相关系数为0.07，95%CI [-0.17，0.30]。产妇满意度与PCEA比率的相关性为 -0.17，95% CI [-0.17, 0.30]。医生干预给药与产妇满意度之间的相关性为 -0.39，95% CI [-0.57,0.17]。用于估计置信区间的模拟结果表明，某些关键观察值影响了结果。

在BBD设计中，当分离出一个稳定点以实现最大产妇满意度（94.3%）时，同时仍考虑所有临床结局，建议的PIEB设置为：PIEBnb为27.1min，PIEBi为59.8min，PIEBv为6.64ml。同样地，当分离出一个稳定点以最小化医生给药次数时，建议的PIEB设置为：PIEBnb间隔为34.8min，PIEBi为54.6min，PIEBv为5.26ml。最后，当分离出一个稳定点以实现最优化的PCEA给药与需求比率（0.89）时，建议的PIEB设置为：PIEBnb为46.4min，PIEBi为58.7min，PIEBv为6.8ml。对于临床结局，进行了±10%和±15%变化的灵敏度分析。变量设置需要超出此范围，才能看到三个结果测量中的任何一个具有临床重要性的变化（表3）。医生干预给药对PIEBi的变化最为敏感。PIEBi增加10%和15%时，医生干预给药分别增加了5%和32%。PCEA比率对PIEB设置的变化仅表现出轻微的敏感性。PIEBi增加10%和15%时，PCEA比率分别增加了0.3%和1.7%。虽然影响最小，但产妇满意度对PIEBi的变化最为敏感。PIEBi增加10%和15%时，产妇满意度分别增加了1.1%和6.1%（表3）。

在产妇随机分配的PIEB设置中，未观察到低血压发生率的显著差异。低血压被定义为在没有子宫收缩的情况下，收缩压相比基线收缩压下降≥20%。仅有5名产妇符合低血压的标准，且他们均被随机分配到不同的PIEB泵设置组。此外，根据收集的运动阻滞和麻醉平面，所有治疗组设置在临床使用上使用是安全的（见表4）。

讨论

该研究使用了数学设计RSM（响应曲面方法）进行了一项创新应用，用于估算3种用于维持分娩镇痛的PIEB泵设置，涵盖了3个临床结局。该设计通过减少所需的试验次数来最大限度地降低时间和成本。这是首次同时确定3种PIEB泵设置的研究。此前有多项随机研究试图基于患者满意度、疼痛评分和局麻药的消耗量，同时确定最有效的PIEB容量（PIEBv）和PIEB间隔（PIEBi）。其他研究则尝试在控制PIEBv的情况下，确定最优的PIEBi，也有研究尝试在固定PIEBi的情况下找出最佳的PIEBv。尚未发现有研究探讨何时应给予PIEBnb（首次给药间隔）。

在确定最佳的PIEB容量和PIEB间隔的研究中。Wong等人发现将PIEB间隔和PIEB容量分别从15min延长到60min，并从2.5ml增加到10ml，能够减少局麻药的消耗，同时不会降低产妇的舒适度或满意度。本研究同样发现，较长的PIEBi（59.8min）是最佳选择。尽管需要较小的PIEBv（6.2ml），但本研究中使用的局部麻醉剂浓度高于Wong等人的研究。另一项研究比较了两种不同的PIEB方案用于分娩镇痛，发现每60min给予10mlPIEB的患者比每30min给予5ml组更少需要医生干预给药以应对爆发性疼痛（P = 0.022）。这些结果与本研究的发现非常吻合，因为在PIEB给药时使用了相似的局部麻醉药浓度。RSM方法确定了54.6min的PIEB间隔和5.3ml的PIEB容量能够优化减少麻醉医生给药的次数。最后，一项关于分娩镇痛类型对体温和血清蛋白水平影响的随机研究发现，60min的PIEB间隔产生了最佳的镇痛效果。

另有研究也试图确定最佳的PIEB间隔。一项研究发现，当使用10ml布比卡因0.0625%加芬太尼2μg/mL的固定给药时，最佳的PIEB间隔大约是40min。类似的结果也在最近的一项双盲序贯分配试验中得到了验证，该研究发现最佳PIEB间隔大约为42min。本研究中在试图减少手动推注和PCEA需求时，发现PIEBi 值分别为54.6min和58.7min。较长的 PIEBi以最大限度地减少手动推注需求的一个可能原因可能是由于本研究中使用的 PIEBnb 较短。

该研究设计也存在一些局限性。由于所有的临床结局都被视为同等重要，定义充分的分娩镇痛时，将满意度、减少临床医生给药和PCEA使用比率同等对待。未来的研究应更多地关注产妇对这些临床结局的偏好。尽管RSM方法能够估计调整PIEB泵的设置变量来影响三个临床结局，无法获得每个单独结果的最佳响应。因此，PIEB设置的变化不能单独应用于一个临床结局，任何变化可能会以牺牲其他临床结局的较低值为代价。BBD设计适用于当实验误差变异不大需要大量观察来获得必要的精度的情况。因此，研究结果并不代表全因设计。如果样本符合全因设计，可能会提供更精确的结果。

此外，使用了医生给药和PCEA使用作为镇痛不充分的替代指标，但不确定产妇是否将PCEA使用视为镇痛不足。PCEA的使用对于轻微突发性疼痛可能是可以接受的，因此在实际情况下，如果产妇PCEA给药需求和接受PCEA给药相匹配，他们可能不需要临床医生的给药。另一个局限性涉及给药的分组。与泵给药相比，手动给药提供了更均匀的扩散并且输注压力更高，产妇可能拥有更优越的硬膜外镇痛。虽然 PCEA 的需求比和临床医生干预可能在临床上有关联，但本研究中并没有相关性。在 RSM 设计中，这两种临床结局是同时进行分析的，因此如果 PCEA 需求比值最大化并不意味着泵的设置完全符合临床医生干预最小化。

这些发现仅适用于本研究中局麻药和阿片类药物的浓度情况，在今后的研究中若将每小时罗哌卡因的消耗量作为结果，可以直接推断出不同类型和浓度局麻药的最终 PIEB 设置。我们将患者安全放在首位，因此选择的变量变化范围较小。69 名患者中需要引产的患者人数较多，但这不太可能改变研究结果。

总体而言，本研究展示了如何使用一种新颖的数学模型来预测与产妇临床结局相关的泵设置。未来的研究应针对具有合并症和多胎妊娠的其他产科人群，考虑不同类型和浓度的局麻药与阿片类药物的组合，以确定药物选择如何影响PIEB设置。

参考文献

Munro A, George RB, Andreou P. An Innovative Approach to Determine Programmed Intermittent Epidural Bolus Pump Settings for Labor Analgesia: A Randomized Controlled Trial. Anesth Analg. 2024 Sep 1;139(3):545-554. doi: 10.1213/ANE.0000000000006813. Epub 2024 Aug 16. PMID: 38905148.