【BCJ】AML中CEBPA bZIP框内突变对预后和治疗的影响

CEBPA bZIP框内突变

转录因子CCAAT/增强子结合蛋白α (CEBPA)是粒细胞分化的关键介质，5%-15%的成年AML患者携带CEBPA基因突变(CEBPA^mut)，CEBPAbZIP结构域内的框内突变(CEBPA^bZIP-inf)可定义AML患者中与常规化疗治疗良好预后相关的独特亚群。CEBPA 突变可激活 BCL2 P2 启动子，并通过与造血细胞系中NF-κB p50的相互作用诱导其表达，此外，原代白血病细胞（primary leukemia cell）显示出明显的高甲基化特征（通过多组学分析）。

维奈克拉联合去甲基化药物(VEN+HMA)治疗具有特定分子谱(如NPM1、IDH2等)的AML患者有效，但治疗CEBPA^bZIP-inf患者的数据有限。因此，苏州大学附属第一医院学者开展一项回顾性研究，纳入2016-2022年接受无化疗方案或化疗的996例新诊断成人AML患者，分析了其中CEBPA突变的临床特征、共突变谱和预后作用，特别关注CEBPA^bZIP-inf突变。研究结果近日发表于《Blood Cancer Journal》，通讯作者为陈苏宁教授和杨小飞教授。

研究结果

该研究纳入996例AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者。入选标准如下：(i) 年龄≥18岁，(ii) 接受标准7+3诱导化疗方案或维奈克拉+去基化药物（包括阿扎胞苷、地西他滨）(VEN+HMA)。

在队列中共检测到51个 AML 中频繁突变的基因，包括定制设计的49个基因组（通过二代测序[NGS] 检测），其余基因则通过 Sanger 测序检测。

患者队列携带高频率的 CEBPA 突变 (17.8%，177/996) 和 CEBPA^bZIP-inf (13.6%，135/996)，与其他 CEBPA 突变 (CEBPA^other-mut) 和 CEBPA^wt AML 患者相比，CEBPA^bZIP-inf患者诊断时年龄更小、血红蛋白计数更高、血小板计数更低、更可能具有中期细胞遗传学（正常核型）且共突变数量更少。

倾向性评分匹配（PSM）后，CEBPA^bZIP-inf 突变患者与CEBPA^other-mut和 CEBPA^wt患者相比，具有更高的CR/CRi 率 (87.6% vs. 64.1% vs. 47.3%，P<0.001)以及更有利的总生存期 (OS)（3年OS：91.2% vs. 66.0% vs.55.3%，P<0.001）和无复发生存期 (RFS)（3年RFS：73.8% vs. 52.0% vs. 55.3%，P<0.001）。

在130例有可用信息的CEBPA^bZIP-inf 患者中，116例接受7+3化疗，14例接受VEN+HMA方案，并接受化疗或造血干细胞移植 (HSCT) 巩固治疗。7+3队列和VEN+HMA队列之间的基线和遗传学特征无差异（表1）。

中位随访22个月，VEN+HMA组13例可评价患者均获得CR/CRi，46.2%(6/13) 的患者复发， 3例患者死亡（疾病进展，n=1；移植相关并发症，n=1；肺炎，n=1）。7+3组116例患者中有113例达到CR/CRi，22.1%(25/113) 复发，6例死亡。VEN+HMA方案在诱导治疗1个周期后似乎表现出与7+3方案相似的 CR/CRi 率（100.0% vs 86.2%，P=0.324），但RFS（1年RFS：46.9% vs 88.9%；P<0.001）和OS（1年OS：84.6% vs 99.1%；P<0.001）较低（图1A, B）。当患者在 HSCT 删失时，VEN+HMA队列中也观察到较差的1年 RFS 和1年OS（RFS为41.5% vs.83.5%，P=0.003；OS为90.0% vs.98.4%，P=0.010）（图1C, D）。

与上述结果一致，多因素分析显示，与7+3队列相比，VEN+HMA队列具有不良RFS(HR=2.72；P=0.047) 及不良 OS 的趋势 (HR=5.14；P=0.078)。

共有126例 CEBPA^bZIP-inf患者 (96.9%) 在诱导后达到CR/CRi，其中31例 (24.6%) 复发，尤其是在VEN+HMA队列中，CR/CRi率为100%，复发率为46.2%，与原发性难治组或持续缓解组不同，可归为“缓解但复发”组。因此，探索复发的高危指标（如共突变）和降低复发率的治疗方案（如巩固治疗）相当有意义。巩固治疗方面，76例患者接受了阿糖胞苷为基础的化疗，54例患者在CR1期接受了移植，原因包括MRD阳性、更多 PTPN11 或 FLT3-ITD 突变。在 CEBPA^bZIP-inf AML 患者中，与单独化疗相比，CR1时 HSCT 可改善RFS（3年RFS：95.2% vs. 57.5%；P<0.001）而未改善OS（3年OS：96.2% vs. 86.8%；P=0.156）（图1E，F），该结果与 Cox 比例风险模型一致（多因素分析中 RFS 的HR=0.04，P<0.001；单因素分析中 OS 的HR=0.34，P=0.184）（上表）。

重叠的基因突变可能影响 CEBPA^bZIP-inf 患者的临床结局。CEBPA^bZIP-inf组内最常发生的共突变基因为WT1(27.7%)、GATA2(26.2%)、NRAS(13.8%)、FLT3-ITD(13.1%) 和RUNX1(10.8%)。在 CEBPA^bZIP-inf组，与KIT 野生型相比，KIT突变对RFS(P<0.001) 和OS(P=0.002) 均具有负面影响，10个月后（交叉）进行地标分析，CSF3R突变也显示 RFS 更差 (P=0.035)。WT1和 NRAS 突变具有负面影响RFS(P=0.053，P=0.067) 和OS(P=0.068，P=0.069) 的趋势，但多因素分析中WT1和 NRAS 突变对RFS有显著负面影响。此外，MDS相关基因突变（MR，包括ASXL1、BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2）和 GATA2 突变对生存率没有影响。

总结

CEBPA^bZIP-inf患者表现出更高的 CR 率、改善的 OS 和RFS，CR1 期移植巩固有获益，此外与VEN+HMA诱导相比，传统7+3化疗获益更多。此外，在多因素分析中，携带 WT1 和 NRAS 突变的 CEBP^AbZIP-inf患者对 RFS 产生不利影响。考虑到回顾性和有限的样本量，需要进一步的研究验证该结果并阐明潜在的分子学机制，从而改善特定类型 CEBPA^mut AML 的治疗策略。

参考文献

Zhang, F., Shen, Z., Xie, J. et al. CEBPA bZIP in-frame mutations in acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. Blood Cancer J. 14, 59 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01042-6