【JCO】BCMA CAR-T治疗RRMM的MyCARe预后模型

MyCARe模型

BCMA CAR-T细胞疗法彻底改变了复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗，可能影响CAR-T疗效的几个因素包括治疗史、髓外病变(EMD)或R-ISS状态。CAR-T治疗后的早期复发/进展仍值得关注，但目前还没有建立通用的模型来预测不同产品、地理区域和患者状态下的结局。

学者分析了在北美和欧洲接受BCMA CAR-T治疗的大型多样化患者队列，旨在确定不同地区之间的潜在差异和早期治疗失败的风险因素，以确定哪些患者可能从CAR-T中获益最大，并建立和验证了MyCARe(Myeloma CAR-T Relapse)模型，该大型多中心研究是首次报道可识别CAR-T治疗后早期复发高风险的RRMM患者。研究结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。

研究结果

患者

该多中心回顾性观察性研究纳入在7家欧洲中心和3家美国中心接受BCMA CAR-T(包括ide-cel、cilta-cel和学术型[academic]床旁[point-of care]CAR-T)治疗的RRMM患者，排除二次CAR-T治疗的患者（但纳入在西班牙接受分次输注的患者）。

共纳入269例患者（欧洲136例和美国133例），输注产品包括ide-cel (171例)、cilta-cel (38和)和学术型CAR-T (60例；图1)。

患者特征见表1。中位年龄为63岁，欧美两队列之间无显著差异(p=0.75)。欧洲和美国队列的主要患者特异性差异包括人种(P<0.001)、BMI (P<0.001)及输注时的体能状态(P<0.001；主要的疾病特异性差异为EMD，在欧洲队列中有35%，而在美国队列中有48% (p=0.04)；治疗特异性差异为五药难治性(p=0.01)、既往治疗线数(P<0.001)、从单采到输注的时间(p=0.02)和CAR-T产品(P<0.001)。

安全性

>2级CRS相似，欧洲队列发生率为7%(10例患者)，美国队列发生率为5%(7例患者)；所有级别CRS发生率分别为92%和77%。>2级重度ICANS的发生率，欧洲队列为1%(1例患者)，美国队列中为7%(10例患者)。托珠单抗的用药情况在两队列间相似(欧洲56% vs .美国61%；p=0.59)。CRS和ICANS的发生率在两组间有显著差异(P均<0.001)，且均受CAR-T产品类型的影响(P均<0.001)。

疗效

两队列的ORR均为87%，并且在任何时间均有48%的患者达到完全缓解(CR)(欧洲48%，美国49%)。任何时间的MRD阴性率分别为29%和37%。此外在第30日时，分别有29%和26%的患者达到CR(图2)。

整个队列的中位随访时间为10.7个月，两队列之间相似 (欧洲队列11.1个月，美国队列10.1个月；p=0.91)。整个队列12个月 PFS率为40%，两队列相似(欧洲45% vs美国34%；p=0.09)；12个月OS率也无显著差异(欧洲79% vs美国65%；p=0.11)；非复发死亡率均较低(欧洲3% vs 美国6%)。

在两个队列中，患者均在中位5个月时间内复发，欧洲队列和美国队列的5个月复发率均为24% (图3A)。在两队列中，早期复发均可识别出生存率较差的患者(P均<0.001)，在欧洲队列和美国队列早期复发患者的12个月 OS率分别为30%和14% (图3D和3E)。

年龄、至输注时间和炎症标志物的影响

在美国队列中，高龄与较好的PFS显著相关(p5.03)，显示输注时<65岁的患者12个月PFS为27%，而≥65岁的患者为43%；在欧洲队列中，年龄似乎与结局无关。年龄与诊断多发性骨髓瘤(MM)到CAR-T输注的时间之间存在显著交互作用(p=0-01)：在两个队列中，较长的至输注时间均与较低的早期复发率和较好的PFS相关，且在老年患者中，MM诊断与CAR-T输注之间的时间更长(<65岁患者中位时间为6.6年，≥65岁患者中位时间为4.4年)。此外，年轻患者中更多存在EMD (P=0.04)和高R-ISS (P=0.005)。

此外，高龄与输注时的铁蛋白 (P<0.001)和CRP水平(p=0.01) 呈负相关，而铁蛋白与CRP呈正相关(P<0.001)。输注时的基线铁蛋白(年龄和性别校正的正常范围)与早期复发显著相关(P<0.001)，正常范围的5个月复发率为15%，高于正常范围的为40%。CRP与早期复发(p=0.45)和PFS (p=0.18)均无关。总体而言，这些数据提示真实世界的患者选择存在偏倚，即疾病侵袭性较强的高龄患者和诊断后较早接受CAR-T的患者，而铁蛋白似乎是接受CAR-T治疗时疾病侵袭性的有用标志物。

疾病特异性风险因素

EMD和浆细胞白血病（PCL）均与早期复发/进展(p=0.008)和更差的PFS (P<0.001)相关。EMD和PCL患者5个月复发率分别为33%和36%。考虑高危细胞遗传学(del(17p)、t(4;14)、t(14;16)和1q+)时，无高危细胞遗传学患者的5个月复发率为14%，而有高危细胞遗传学的患者为35%。

当前的风险分层

R-ISS与复发(p=0.22)或PFS (p=0.36)均无显著相关性。103例患者有完整R2-ISS信息，仅似乎与早期复发相关(p=0.07)，但与PFS显著相关(p=0.03)，低危、中低危、中高危和高危组的12个月PFS分别为54%、34%、20%和25%。166例患者可计算CAR-HEMATOTOX评分，显示出显著不同的PFS但复发率无差异，低危和高危组的12个月PFS分别为45%和31% (p=0.02)；值得注意的是，CAR-HEMATOTOX与非复发死亡率相关(P<0.001)。

治疗特异性因素

在两个队列中，来那度胺难治性均与早期复发和PFS显著相关(P<0.001)，难治性患者的5个月复发率为29%，非难治性患者为8%。五药难治状态与早期复发和PFS也相关(P<0.001)，五药难治患者5个月的复发/进展发生率为39%，而非难治性患者为18%。三类难治性与早期复发无显著相关性，但与PFS显著相关。

在CAR-T之前接受过BCMA治疗(belantamab mafodotin和teclistamab)的患者似乎与早期复发/进展和PFS相关，而仅接受belantamab治疗的患者的结局不确定。

预测结局

在136例欧洲队列中对早期治疗失败(输注后5个月内复发/进展)进行多因素建模，以识别可以建立简单预后模型的风险因素，并确定EMD或PCL、高危细胞遗传学(del(17p)、t(4;14)、t(14;16)或1q+)、清淋前铁蛋白水平（年龄和性别校正）以及来那度胺难治性是复发增加的独立风险因素(表2)。

各风险因素均赋予1分，并形成MyCARe模型，总分范围为0 ~ 4分，确定了三个不同的风险组：0 ~ 1分(低危)、2 ~ 3分(中危)和4分(高危)。MyCARe模型可显著分化各组，显示低危组的5个月复发率为7%，中危组为27%，高危组为53% (P<0.001；图4A)。该模型随后在美国队列中成功验证(P<0.001)，5个月复发率分别为9%、21%、56%(图4B)。

在欧洲和美国队列中，MyCARe模型的PFS和OS均可得到证实(图4C~ 4F。注：图写错了，图D应为PFS，F应为OS)。此外，MyCARe模型与动态的ORR和应答相关。

预后效用

根据不同的CAR-T产品、对于<65岁或≥65岁的患者，以及在接受CAR-T治疗时是否处于五药难治状态的患者，MyCARe模型均显示出持续的预后效用。

在早期复发和PFS方面，MyCARe模型的一致性指数为0.70和0.69，随后为R2-ISS(0.61和0.61)、CAR-HEMATOTOX(0.58和0.60)和R-ISS(0.55和0.54)。重要的是，MyCARe模型与R2-ISS和CAR-HEMATOTOX之间只存在有限的重叠但具有显著的重新分类。

总结

该大型多中心研究是首次报道可识别CAR-T治疗后早期复发高风险的RRMM患者。研究纳入欧洲（n=136）和美国队列（n=133）接受BCMA CAR-T治疗的RRMM患者，两队列的ORR均为87%，完全缓解率分别为48%(欧洲)和49%(美国)。至复发的中位时间为5个月，从输注开始<5个月的早期复发显示较差的生存率，12个月OS率为30%(欧洲)和14%(美国)。存在髓外病变或浆细胞白血病、来那度胺难治性、高危细胞遗传学以及清淋时铁蛋白升高是早期复发/进展的独立预测因素，各因子均赋予1分，形成0~1分(低危)、2~3分(中危)、4分(高危)的MyCARe三级模型。MyCARe模型与5个月复发/进展率显著相关(P<0.001)：低危组为7%，中危组为27%，高危组为53%。该模型在美国队列中进行验证，且在各亚组（CAR-T产品、年龄组和五药难治状态）中均维持在缓解、生存和结局方面的预后效用。

该研究提供了当前 CAR-T 疗效和安全性特征的首个欧-美概况，显示具有相当的疗效和安全性。还建立了 MyCARe 模型，可以预测早期复发、缓解和生存期，或有助于在患者特定亚组中选择CAR-T细胞的最佳时机。

参考文献

Gagelmann N,et al.Development and Validation of a Prediction Model of Outcome After B-Cell Maturation Antigen-Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.J Clin Oncol . 2024 Feb 15:JCO2302232. doi: 10.1200/JCO.23.02232.