Nature：肺部微生物：从健康维护者到疾病催化剂

引言

在近年来的医学研究中，肺部微生物组(lung microbiome)的角色逐渐被揭示，这一发现挑战了长期以来的医学教条——肺部是一个无菌的环境。自从上个世纪以来，医学界普遍认为肺部是清洁无菌的，但近十年的研究表明，肺部实际上存在一个复杂的微生物群落。这些微生物在健康状态和疾病状态下的动态变化，可能对肺部疾病的发展具有深远的影响。

肺部微生物组的研究揭示了一种全新的视角，用以理解慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、肺癌(lung cancer)等肺部疾病的病理生理机制。研究人员发现，肺部微生物的组成和数量的变化可能早在疾病表现出临床症状之前就已经开始，这为早期诊断和治疗提供了可能。

此外，肺部微生物组的不同可能影响疾病的进程和治疗的效果。例如，某些类型的微生物如铜绿假单胞菌(Pseudomonas)和流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)与慢性肺部疾病的发展有关。这些发现不仅提供了新的疾病治疗靶点，也可能改变我们对于预防和治疗肺部疾病的策略。

研究肺部微生物组对于理解肺部健康和疾病的全局有着重要的意义。通过研究肺部微生物的种类、数量及其功能，我们可以更好地理解它们如何在不同的健康状态和疾病状态中发挥作用。这一领域的研究不仅能帮助我们更精确地预测疾病的发展，还能促进新的治疗方法的开发，如微生物组疗法(microbiome therapeutics)。

随着科技的进步和研究的深入，未来对肺部微生物组的研究将更加详细和全面，这将为慢性肺疾病和肺癌等严重健康问题的预防、诊断和治疗提供重要的科学依据。我们有理由相信，这一领域的研究将会开辟新的医学前沿，为全球公共健康事业做出重要贡献。

肺部微生物组

肺部微生物组的研究，虽然是一个相对较新的研究领域，但它对人类健康的影响日益被科学界认识和重视。早在二十世纪，医学教材上普遍认为肺部是一个无菌的环境。然而，随着现代生物技术的发展，特别是高通量测序技术的应用，研究人员逐渐揭示了肺部其实富含多样的微生物群落。这些微生物群落的组成和功能可能对肺部健康乃至整个呼吸系统的疾病有着深远的影响。

近年来的研究显示，肺部微生物组与多种呼吸系统疾病之间存在着复杂的相互作用。例如，慢性阻塞性肺病（COPD）、肺癌以及哮喘等疾病的发生发展，都与肺部微生物失衡密切相关。这种新的认识挑战了传统的医学观念，为开发新的治疗方法提供了可能。

研究肺部微生物组的挑战

尽管肺部微生物组的研究为我们理解和治疗多种呼吸系统疾病提供了新的视角，但这一研究领域仍面临诸多挑战。首先，与肠道等其他人体微生物热点相比，肺部的微生物含量较低，这使得从临床样本中准确分离和鉴定微生物变得更加困难。此外，肺部样本的获取通常需要侵入性操作，如支气管镜检查，这限制了大规模采样的可行性。

研究人员正通过改进采样技术和开发更敏感的微生物检测方法来克服这些难题。例如，使用非侵入性呼出气体分析和通过改进的基因测序技术来提高检测的灵敏度和准确性。此外，人工智能和机器学习的应用正在帮助研究者从大量的数据中识别出微生物组变化的模式，这对于理解肺部微生物如何影响健康和疾病具有重要意义。

肺部微生物组的构成

常见的肺部微生物

肺部微生物组的研究揭示了人类肺部不是传统意义上的无菌环境，而是包含了多种微生物，这些微生物在健康和疾病状态中发挥着复杂的作用。在健康人的肺部，存在几种特定的微生物，它们与人体保持着微妙的平衡关系。

普雷沃氏菌（Prevotella）

这种细菌通常存在于口腔和上呼吸道中，但也可以在健康人的肺部找到。普雷沃氏菌在肺部的存在有助于维持微生物群落的多样性，可能对免疫系统的调节具有重要影响。

链球菌（Streptococcus）

链球菌是另一种常见的肺部微生物，它通常与呼吸道健康关联较大。虽然某些链球菌种类可能引发疾病，但许多属于非致病性，对维持肺部生态平衡有益。

嗜酸乳杆菌（Veillonella）

嗜酸乳杆菌主要从口腔进入肺部。这些细菌通过参与局部环境的酸碱平衡，影响肺部的微生态环境。

这些微生物的共存构成了肺部的微生物环境，这种独特的微生物群落构成在健康人群中保持相对稳定。然而，当外部因素如感染或环境变化影响到这一平衡时，微生物组的结构也会相应调整，可能会导致健康问题。

微生物在肺部生态系统中的作用

肺部的微生物不仅是被动存在，它们在维护肺部健康和预防疾病方面扮演着积极角色。以下是几种方式，通过这些方式，肺部微生物对宿主的健康产生影响：

免疫调节：肺部微生物通过与宿主的免疫系统相互作用，帮助调节局部和系统性的免疫反应。例如，一些微生物可以激活宿主的免疫细胞，增强对病原体的防御。

代谢活动：微生物群体通过其代谢活动产生的物质可以影响肺部环境，如调节炎症反应和修复组织。

竞争排斥：健康肺部的常驻微生物可以通过占据生态位和产生抑菌物质来阻止病原微生物的定植和增殖。

微生物组的动态变化

肺部微生物组的构成不是静态的，它会随着宿主的健康状况和外部环境因素发生变化。了解这些变化如何发生，以及它们背后的机制，对于揭示肺部微生物与健康和疾病之间的关系至关重要。

健康状况对肺部微生物组的影响

免疫状态：免疫系统的强弱直接影响肺部微生物群的稳定性。免疫力低下的个体可能会出现微生物群失衡，使得通常不致病的微生物成为潜在的病原体。

疾病状态：慢性肺部疾病如COPD和肺纤维化会改变肺部微环境，如气道的pH值和氧气浓度，进而影响微生物组的构成。

感染：病毒或细菌性感染会导致炎症反应，这些反应可以改变肺部环境，从而促使特定微生物的增长或消退。

环境因素对肺部微生物组的影响

空气质量：空气中的污染物，如烟尘和化学物质，可以直接改变肺部微生物组的平衡。这些污染物可能促进某些病原体的生长，抑制其他微生物的活性。

生活习惯：吸烟和饮食习惯也会对肺部微生物组产生显著影响。例如，吸烟不仅损害肺部组织，还可以改变肺部的微生物环境。

地理位置和气候：不同的气候和地理环境影响空气中微生物的种类和数量，这些因素也会间接影响肺部微生物组的构成。

肺部微生物组与疾病的关联

慢性呼吸系统疾病

肺部微生物组与多种慢性呼吸系统疾病之间存在复杂的相互作用，尤其是慢性阻塞性肺病（COPD）和肺纤维化。这些疾病不仅影响患者的呼吸功能，而且与肺部微生物组的失衡密切相关。

COPD与肺部微生物组

COPD患者的肺部微生物组成与健康人群存在显著差异。研究表明，COPD患者肺部常见增多的微生物包括哈维柱菌（Haemophilus）和假单胞菌（Pseudomonas），这些微生物的增加与疾病的严重程度相关。

这些微生物的变化不仅是疾病的结果，也可能加剧疾病的发展。它们能够引起或加重气道的炎症反应，导致气道阻塞更加严重。

肺纤维化与微生物组

肺纤维化患者的肺部微生物多样性通常较低，特定的微生物如链球菌属（Streptococcus）的比例增高。这种变化与肺组织的病理改变密切相关，可能促进纤维化过程。

微生物组的失衡可能通过激活宿主的免疫反应，促进纤维化组织的形成，从而加速疾病的进展。

微生物组变化对疾病进展的影响

肺部微生物组的失衡不仅可以触发初始的病理过程，还能加剧已有的病理状态，如通过增强炎症反应或抵抗力下降导致的频繁感染。

研究表明，微生物组的组成可能影响患者对某些治疗的响应，如抗生素治疗和抗炎治疗。微生物组的特定模式可能成为优化治疗方案的关键因素。

肺癌的微生物标记

肺癌的发展与肺部微生物组有着不可忽视的联系。随着医学研究的深入，研究人员发现，某些特定的微生物在肺癌的发生、发展中扮演着重要角色。这一发现为肺癌的早期诊断和治疗提供了新的方向。

韦荣球菌（Veillonella parvula）：在纽约市的一项研究中，83名肺癌患者显示，韦荣球菌在他们的肺部显著增多。这种微生物通常存在于口腔中，有时与牙龈疾病等感染相关。在患有肺癌的小鼠中，暴露于韦荣球菌减少了存活率，并增加了炎症标志物IL-17的活性。研究表明，肺部的微生物失调可能通过激发炎症反应来推动肿瘤的进展。

肺结核杆菌（Mycobacterium tuberculosis）：肺结核是由肺结核杆菌引起的，这种细菌与肺癌的风险增加有关。一项研究回顾了41项研究，发现有肺结核病史的人发展为肺癌的风险显著增高。这表明，肺结核杆菌的代谢产物可能对肺组织的DNA造成损害，或增加肺部炎症，为肿瘤提供了肥沃的土壤。

肺癌发展中肺部微生物组的角色

研究显示，肺部微生物组的失衡与肺癌的发生密切相关。特定的微生物群体变化，如肺部细菌负荷的增加，可能促进癌变过程。

某些肺部微生物可能通过慢性炎症反应促进肺癌的发展。这些微生物引发的炎症可以导致DNA损伤，促进癌细胞的生长和扩散。

微生物的代谢活动产生的某些化学物质可能直接或间接影响肺细胞的遗传物质，进一步影响细胞周期的正常调控。

利用微生物信息进行早期诊断和治疗

研究人员正在探索利用肺部微生物组成的变化作为肺癌早期诊断的生物标志物。通过分析肺部样本中特定微生物的存在与数量，可能预测肺癌的风险和发展。

了解肺癌相关微生物的作用机制后，可以开发针对这些微生物的治疗方法。例如，使用特定的抗生素或抗菌剂来调整肺部微生物群，减少癌症的发展风险。

将来的治疗可能包括使用预防性的微生物干预措施，例如通过吸入益生菌来改善肺部微环境，从而降低肺癌的发病率。

微生物组干预的治疗前景

肺部微生物组的研究为治疗呼吸系统疾病开辟了新的途径。目前的治疗策略利用了对肺部微生物组结构和功能的深入了解，尝试通过调整这些微生物群落来改善患者的健康状况。

针对肺部微生物组的干预措施

抗生素治疗：在病原体明确的感染中，针对特定微生物的抗生素使用仍是主要手段。然而，不加选择的广泛使用抗生素可能会破坏肺部的微生物平衡，导致抗药性问题加剧。

益生菌和前生菌的应用：通过补充益生菌或前生菌改善或恢复肺部微生物群落结构。这种方法旨在增加有益微生物，抑制潜在的病原体，从而维持或恢复肺部环境的健康状态。

微生物群落移植：从健康个体向患者肺部移植微生物群落，这是一种较新的治疗方案，目前主要用于临床试验。这种方法的目标是直接修改患者的肺部微生物组成，以实现治疗目的。

这些策略的有效性和限制

益生菌和微生物群落移植在一些研究中显示出潜在的效果，尤其是在改善慢性呼吸系统疾病的症状和预防感染方面。然而，这些疗法的效果可能因个体差异而异，且需进一步的科学验证。

目前的主要限制因素包括对肺部微生物组干预长期效果的未知性、患者对特定治疗的反应差异、以及如何精确调控微生物群落的问题。此外，抗生素的滥用和潜在的抗药性问题也是当前需要严肃对待的挑战。

未来的治疗潜力

随着对肺部微生物组认识的不断深入，未来的治疗方法将更加侧重于利用这些微生物来预防和治疗呼吸系统疾病。肺部微生物移植等新兴治疗手段正显示出巨大的潜力，同时也面临着多方面的挑战。

探索潜在的新治疗方法

肺部微生物移植：该方法基于将健康个体的肺部微生物群体转移到病患者体内，以恢复正常的微生物平衡。这种治疗策略可能对抗那些与微生物失衡密切相关的呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）和某些类型的肺炎。

定制化微生物疗法：随着个体化医疗的发展，基于患者特定肺部微生物组配置的治疗方法正在研究中。这包括开发针对特定微生物群体的益生菌补充剂，以及使用特定的抗生素和抗菌剂来精确调整肺部环境。

微生物与免疫调节：研究正在探索如何利用肺部微生物调节宿主的免疫反应，以增强机体对病原体的抵抗力或减轻炎症条件。

面临的挑战

安全性和伦理问题

肺部微生物移植和其他相关治疗措施的安全性是进行临床应用前必须解决的问题。此外，如何确保治疗方法不会干扰到患者原有的生理平衡，以及如何处理伦理上的考量，是当前研究需要重点关注的。

技术和方法的完善

目前，如何精确控制和管理肺部微生物移植的过程仍然是一个技术挑战。研究人员需要开发更为精确的微生物检测和管理工具，以确保治疗的有效性和安全性。

长期效果的评估

随着新治疗方法的应用，对其长期效果和可能的副作用进行持续评估也是未来研究的重点。这包括建立长期的跟踪研究，以监控治疗后的健康变化和微生物组的稳定性。

Q&A

如何判断肺部微生物组是否健康？

肺部微生物组的健康状态对于维护整体呼吸系统的健康至关重要。判断肺部微生物组是否健康通常依赖以下几个标准：

-微生物多样性：健康的肺部微生物组通常具有较高的微生物多样性。多样性较高可以帮助肺部抵抗病原体的入侵，维持生态平衡。

-微生物平衡：平衡的微生物群落不仅包括数量，还包括种类的合理比例。没有任何一类微生物过度增长或减少，保持一种动态的平衡状态。

-炎症水平：健康的肺部微生物组不应引起持续的炎症反应。通过检测血液中的炎症标志物或肺部的炎症细胞浓度，可以间接评估微生物组的健康状况。

微生物组失调会导致哪些具体症状？

微生物组的失调（失调指微生物多样性减少或某些微生物过度增长）可能导致多种症状，反映了肺部健康状况的改变：

-呼吸道感染的频发：当肺部微生物组失衡时，抵抗病原体的能力下降，使得个体更容易发生呼吸道感染，如急慢性支气管炎和肺炎。

-慢性炎症：微生物失衡可能激活免疫系统的过度反应，导致慢性炎症，这是多种慢性肺病，如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）的一个特征。

-呼吸困难和喘息：微生物失衡与气道过度反应性增加有关，可能导致呼吸困难、喘息等症状，这些症状在哮喘和其他气道敏感性疾病中更为常见。

有哪些日常习惯可以改善肺部微生物组？

为了维护和改善肺部微生物组的健康，日常生活中的一些习惯至关重要。以下是几种有效的方法：

-戒烟：吸烟是导致肺部微生物失衡的主要因素之一。戒烟可以显著改善肺部环境，降低病原微生物的侵袭机会，促进肺部健康。

-健康饮食：饮食中富含高纤维的食物，如水果、蔬菜和全谷物，可以增加肠道益生元，间接影响肺部微生物组，因为肠肺轴的相互作用。

-规律运动：适度的体育活动能够增强免疫力，改善呼吸系统的功能，有助于维持肺部微生物组的平衡。

微生物组检测有哪些方法？

肺部微生物组的检测技术不断进步，主要包括以下几种：

-16S rRNA基因测序：通过分析肺部样本中的16S rRNA基因，可以识别和定量肺部微生物的种类，这是目前最常用的微生物组分析方法。

-宏基因组测序：宏基因组测序提供了一种能够获得肺部微生物组全部遗传信息的方法，可以详细了解存在哪些微生物以及它们的功能。

-代谢组分析：通过分析微生物产生的小分子化合物，代谢组学可以帮助我们理解微生物在肺部的活动情况和它们的生理作用。

可以通过饮食调节肺部微生物组吗？

饮食对肺部微生物组有重要影响，通过调整饮食结构可以间接改善肺部微生物的健康状况：

-增加抗氧化食物的摄入：富含抗氧化物的食物，如浆果、绿叶蔬菜和坚果，可以减少炎症，有助于维护肺部微生物组的稳定。

-高纤维饮食：高纤维饮食有助于增加肠道中的益生菌数量，通过肠肺轴的相互作用，这可能对肺部微生物组产生积极影响。

-避免过多加工食品：加工食品中通常含有较多的添加剂和糖分，这些成分可能会破坏微生物的平衡，增加炎症反应。

参考文献

King A. Exploring the lung microbiome's role in disease. Nature. 2024 Apr 17. doi: 10.1038/d41586-024-01123-3. Epub ahead of print. PMID: 38632423.

https://www.nature.com/articles/d41586-024-01123-3

Gleeson, K., Maxwell, S. L. & Eggli, D. F. Chest 111, 1266–1272 (1997).

Segal, L. N. et al. Nature Microbiol. 1, 16031 (2016).

Wu, B. G. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 203, 1099–1111 (2021).

Kitsios, G. D. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 202, 1666–1677 (2020).

Combs, M. P. et al. Lancet Respir. Med. 9, 601–612 (2021).

Morris, A. et al. Microbiome 4, 38 (2016).

Hosang, L. et al. Nature 603, 138–144 (2022).

Thrift, A. P., Wenker, T. N. & El-Serag, H. B. Nature Rev. Clin. Oncol. 20, 338–349 (2023).

Liang, H.-Y. et al. Int. J. Cancer 125, 2936–2944 (2009).

Ho, L.-J. et al. PLoS ONE 16, e0250531 (2021).

Tsay, J.-C. J. et al. Cancer Discov. 11, 293–307 (2021).

Serisier, D. J. et al. JAMA 309, 1260–1267 (2013).

Durack, J. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 140, 63–75 (2017).