PHARC综合症

PHARC综合症，全称多发性神经病、听力丧失、小脑共济失调、视网膜色素变性和白内障，是一种非常罕见的进行性神经退行性疾病。该疾病是由ABHD12基因中的双等位基因突变引起的，ABHD12编码一种溶血磷脂酰丝氨酸（lyso-PS）脂肪酶。PHARC综合症的Orpha编号为ORPHA171848。

PHARC综合症的临床表现极为多样化，每个症状的发病年龄范围广泛，这使得临床诊断极具挑战性。根据已知病例分析，脱髓鞘多发性神经病在91%的患者中出现；86%的患者存在听力损失；74%的患者表现出小脑共济失调，这是PHARC中最易变化的症状；视网膜色素变性和白内障分别出现在82%和86%的患者中。此外，患者的症状严重程度及发病年龄差异显著，部分患者可能早期即表现出症状，而另一些则可能在三十岁晚期才开始显现。

由于PHARC综合症的罕见性和临床表型的多样性，其确诊通常较为延迟，且往往需要经过广泛的遗传学检测。因此，在临床上怀疑患有瑞夫素病、Charcot–Marie–Tooth病或Usher综合症的患者中，PHARC综合症应当作为鉴别诊断之一考虑。推荐将ABHD12基因纳入听力损失、视网膜营养不良、白内障、多发性神经病和小脑共济失调的诊断基因面板中。

尽管PHARC综合症的确切发病机制尚未完全阐明，但已有研究表明，ABHD12酶功能障碍导致脂质代谢失调，可能引发细胞内炎症信号传导、促炎反应及促凋亡信号，从而导致神经炎症、肥大细胞脱颗粒、淋巴细胞增殖和细胞死亡。此外，溶血磷脂酰丝氨酸受体被认为是潜在的药物靶点，因为这些受体在小脑中表达丰富，并与其相互作用网络相关联。研究ABHD16A的作用也非常重要，以确定其氧化磷脂酰丝氨酸（ox-PS）脂肪酶活性的中断是否能够挽救或逆转PHARC的神经系统症状。通过阻断TLR2抑制小胶质细胞吞噬作用已被证明足以防止炎症性神经元死亡，这与PHARC的神经退行性特征相关。

随着小鼠模型的发展，研究人员发现溶血磷脂酰丝氨酸在ABHD12沉默引起的行为和细胞病理中起着关键作用。生化研究表明，ABHD12偏好长链脂质，这可能解释了其在特定组织中的作用。此外，溶血磷脂酰丝氨酸作为一种新兴的生物活性脂质，在调节免疫反应和炎症解决过程中发挥重要作用。例如，溶血磷脂酰丝氨酸可通过GPR174抑制T细胞活化，减少IL-2产生，从而影响调节性T细胞的发育和功能。小胶质细胞在神经炎症中扮演重要角色，而TLR2介导的小胶质细胞吞噬作用抑制已被证实能有效防止炎症性神经元死亡。

综上所述，PHARC综合症是一种罕见且临床表现多样化的综合征，目前尚无有效的治疗方法。鉴于该疾病的复杂性和多样性，临床医生在面对疑似病例时应保持高度警惕，并及时进行遗传学检测。未来的研究方向包括深入探索ABHD12的功能及其与其他蛋白质的相互作用，以及开发针对溶血磷脂酰丝氨酸信号通路的治疗策略，以期为PHARC综合症患者提供更有效的治疗手段。

参考文献：

Harutyunyan, L., Callaerts, P. & Vermeer, S. PHARC syndrome: an overview. Orphanet J Rare Dis 19, 416 (2024). https://doi.org/10.1186/s13023-024-03418-0