Movement disorders：磁共振引导的聚焦超声，对帕金森病壳核输送重组葡萄糖脑苷脂酶

帕金森病（PD）是最常见的神经退行性运动障碍，具有运动和非运动特征，由纹状体的多巴胺缺乏引起，归因于黑质的多巴胺能神经退行性。目前对帕金森病的治疗主要是对症治疗，但改变病情的治疗试验正在进行中。然而，一些正在研究的疗法对血脑屏障（BBB）的穿透力有限（例如，针对α-突触核蛋白的抗体），或使用侵入性神经外科给药策略（例如，生长因子的对流增强给药[CED]）。

高雪氏病（Gauccher Disease，GD）是一种常染色体隐性溶酶体储存障碍，归因于GBA1突变，PD的风险在高雪氏病患者中增加。此外，GBA1突变的杂合子携带者的风险也较高，高达10%的PD患者可能有GBA1突变。GBA1编码溶酶体的葡萄糖脑苷酸酶（GCase），其功能与α-突触核苷酸寡聚体的积累互为关联。 GBA1相关PD或特发性PD患者的大脑中均可出现GCase缺失，并与疾病严重程度和PD病理有关。综上所述，GCase替代可能是一种有希望的PD疾病矫正方法。静脉注射重组GC酶（imiglucerase、velaglucerase、taliglucerase）是一种广泛使用的GD治疗方法，具有良好的安全性。然而，由于其大小（分子量为55kDa），其BBB渗透性较差。迄今为止，只有一篇关于在一名急性神经病性2型GD的小儿患者中采用直接在脑膜内CED的方法将GCase输送到脑干的报道。另一种递送方法是鞘内注射含有GBA117的病毒载体（NCT04127578，NCT04411654），尽管它与时空控制和组织渗透的问题有关。虽然GCase替代物对大脑可能是安全的，但必须克服传递方面的挑战，使之成为一种可行的治疗方法。

磁共振引导下的聚焦超声（MRgFUS）与微泡相结合，是一种新兴的技术，可使BBB瞬时通透，为大脑提供解剖学上的靶向药物输送。动物研究表明，微泡介导的聚焦超声（FUS）对递送生物疗法很有效，而生物疗法的BBB渗透性差，包括酶。

藉此，多伦多大学的Ying Meng等人对关键脑区（包括海马和初级运动皮层）的BBB开放情况进行了研究，证明了有希望的安全数据。此外，他们最近发现，MRgFUS可以成功地将大小为150 kDa的药物穿过BBB。主要目的是研究用MRgFUS对PD患者进行单侧递送GCase的安全性和可行性。

他们探究了MRgFUS在四名具有GBA1突变的PD患者中每2周以递增剂量（15至30至60 IU/kg）静脉注射GCase的安全性和可行性。

所有患者的BBB通透性都达到了，并且在治疗后通过动态对比增强磁共振成像进行了量化。没有出现严重的不良事件。

两名患者在治疗后出现了短暂的运动障碍。盲目运动障碍协会-统一帕金森病评定量表运动评分在6个月时比基线下降了12%（从26±9降至22±6）。

接受治疗的壳核的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像的标准化摄取值比率从1.66±0.14降低到1.27±0.08。

该研究的重要意义在于发现了：MRgFUS GCase输送在PD中的安全性和可行性，并支持对这种方法的进一步研究。

原文出处：
Meng Y, Pople CB, Huang Y, et al. Putaminal Recombinant Glucocerebrosidase Delivery with Magnetic Resonance – Guided Focused Ultrasound in Parkinson’s Disease: A Phase I Study. _Movement Disorders_. Published online September 11, 2022:mds.29190. doi:[10.1002/mds.29190](https://doi.org/10.1002/mds.29190)