Nutrients: 王福俤团队MR研究首次揭示人体铁与肾病发生的因果关系

肾脏疾病是全球主要的健康负担，是导致死亡的直接原因，也是其他慢性疾病尤其是心血管疾病（CVD）的危险因素，全球范围内有超过10%的成年人患有肾脏疾病。根据改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）对肾脏疾病的分类，可分为损伤时间≤7天的急性肾损伤（Acute kidney injury, AKI）[2]、持续时间≤3个月的急性肾病（Acute kidney disease, AKD）[3]以及肾功能损害持续时间超过3个月的慢性肾脏病（Chronic kidney disease, CKD）[4]。除了根据肾功能损伤时间的分类外，还可以根据病理检查系膜区内是否有IgA沉积来诊断是否为免疫球蛋白A型肾病（Immunoglobulin A nephropathy, IgAN）。IgAN与基于损伤时间和程度的各种肾脏疾病分类相结合，可产生多种IgAN肾病分型 [5]。目前尚无明确的血清或尿液生物标志物可用于诊断IgAN肾病，也缺乏治疗各种肾脏疾病的特异性药物。

铁作为人体必需微量元素，对能量代谢、氧化还原平衡、氧气运输以及炎症反应等基本生物学过程都具有重要作用 [6]。然而，过量的游离铁也将促进自由基的产生，并参与了多种慢性疾病的病理发展过程中。因此，机体系统铁对肾功能和肾脏疾病的进展具有多效作用 [7]。

王福俤团队曾通过荟萃分析的方法发现了机体铁蛋白与2型糖尿病的发病率呈正相关，且该关联在女性中更为明显 [8]。还在另一项荟萃分析中明确了肥胖与机体铁水平降低之间的相关性 [9]。由于观察性研究容易受到混杂因素干扰且难以判断因果关系，作者团队进一步通过孟德尔随机化分析方法首次明确了机体系统铁水平升高是促进2型糖尿病发生的原因 [10]。

本研究基于英国、冰岛及丹麦队列的机体铁状态遗传数据（血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度及总铁结合力分别为163511、246139、131471及135430人）[11]及日本BioBank、UK Biobank及FinnGen的肾脏疾病遗传数据（免疫球蛋白A型肾病、急性肾病及慢性肾病分别为653143、657076及659320人）[12]，以单核苷酸多态性（SNP）遗传变异作为工具变量，对机体系统铁状态与不同种类肾脏疾病的因果关系进行了孟德尔随机化分析。对于工具变量的纳入标准，我们以最为严格的Strategy 1作为主策略进行结果判定，同时采用较为宽松的Strategy 2和3进行分析以评价结果的稳定性。

结果显示，由血清铁（Iron）、铁蛋白（Ferritin）、转铁蛋白饱和度（Transferrin saturation）及转铁蛋白（Transferrin）等4项指标所代表的系统铁水平升高是增加IgAN风险的原因。未发现上述系统铁水平相关指标与AKD或CKD风险相关。单变量分析结果显示，与机体铁水平升高相关的血清铁（OR: 1.10; 95% CI: 1.04–1.16）、铁蛋白（OR: 1.30; 95% CI: 1.14–1.48）及转铁蛋白饱和度（OR: 1.07; 95% CI: 1.04–1.11）与IgAN风险呈正相关，而与机体铁水平降低相关的转铁蛋白（OR: 0.92; 95% CI: 0.88–0.97）与IgAN风险呈负相关。

分析结果未发现系统铁水平与AKD风险相关。

同样，分析结果未发现系统铁水平与CKD风险相关。

进而，通过simple median、weighted median、MR-Egger、MRMix以及MR-BMA等多种方法的分析，进一步验证了机体系统铁水平升高可促进IgAN这一结论的可靠性。

这项成果基于大样本遗传数据，通过多种孟德尔随机化分析方法，明确了系统铁水平升高与各种类型肾病之间的因果关系，首次证实了系统铁水平升高是促进IgAN发生的原因，为“机体铁状态与IgAN的因果关系”这一科学问题提供了可靠而肯定的答案。本研究也为营养防控肾脏疾病策略提供了新的思路。