肝纤维化的诊断： 肝纤维化并无特殊的临床症状和体征，因此其诊断主要靠病理组织学、血清标志物及影像学手段。 1 定量分析 近年出现一些新的技术能够帮助全定量分析胶原等细胞外基质情况。胶原面积比例(CPA)能较为准确的评估肝纤维化程度，可评估进展期或晚期肝纤维化。另外，还有双光子二次谐波技术对胶原识别具有更高敏感性，可对上百个胶原指标进行位置、数量、物理性质等量化，实现对肝纤维化逆转／进展的细致评价。 2 定性评价预后 近期首都医科大学附属北京友谊医院提出了评估肝纤维化／肝硬化逆转的病理新分类“北京标准”。该研究评估了抗病毒治疗前后慢乙肝患者肝穿样本，根据纤维间隔的特点及所占比例，将肝纤维化分为进展为主型(P)、逆转为主型(R)和不确定型(I)，即P-I-R分类。有助于评估治疗前后分期无法精准反映的变化，也为评估肝纤维化的动态预后变化提供了依据，是对传统的肝纤维化分期分级系统的有益补充。 3 肝纤维化的无创诊断 肝脏穿刺组织病理检查毕竟属于有创检查，人们一直致力于寻找无创指标来监测肝纤维化的发展过程和判断抗纤维化的疗效。近几年来欧洲肝病学会、亚太肝病学会和美国胃肠病学会相继更新无创诊断评价指南，对血清学标志物及肝脏弹性测定为代表的影像检查诊断肝纤维化和肝硬化给予建议。血清学指标和影像学指标均可以帮助诊断或排除显著肝纤维化和肝硬化，二者联合应用能够提高诊断的准确性。 血清学诊断指标 : 直接血清学指标：Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢNP)、血清透明质酸(HA)、血清层连蛋白(Laminin)、血清Ⅳ胶原(C—Ⅳ)及其羧基端肽(CIVCP，NCl)和氨基端肽(CIVNP，7S)、血清Vl型胶原(CVl)、基质金属蛋白酶(MMPs)、金属蛋白酶组织抑制因 子(TIMP-1)、单胺氧化酶 (MAO)、赖氨酰氧化酶(LOX)、免疫反应性性脯氨酸羟化酶(ir-PH)，N-乙酰氨基葡萄糖苷酶 (NAG)以及脯氨酸肽酶(PLD)、P-Z肽酶及胶原酶等多种直接血清学诊断指标。上述指标的综合应用对判定有无肝纤维化及区分肝纤维化与肝硬化有指导意义。但血清纤维化标志物仍然缺乏特异性与敏感性，对纤维化具体分期无直接指导意义，宜联合检测与动态观察。 间接联合血清学指标： 在常规血液及生化检查中，与肝纤维化相关好的指标包括血小板、AST、y-Gt、白蛋白、胆碱酯酶、α2-巨球蛋白、凝血指标中的凝血酶原活动度和INR等。通常年龄、性别和体重指数也会影响各类指标对纤维化的综合判断。 在众多肝纤维化指标中，APR和较简单且广泛应用的纤维化指标。APRI是基于ASW口血小板的无创血清学指标，FIB-4是基于ALT、AST、血小板及年龄的无创血清学指标。由于其简单易行，世界卫生组织最新颁布的乙肝和丙肝指南推荐，在资源有限的国家地区可将APRI和FIB-4用于显著肝纤维化和肝硬化的诊断。但也存在敏感性和特异性均不高的问题，一般仅用于初步判断和筛查。 其他综合指标还包括 FIbroTest(指标包括α2-巨球蛋白、y-GT、载脂蛋白A1、结合珠蛋白、总胆红素、年龄及性别)、增强肝纤维化评分ELF(指标包括年龄、透明质酸、MMP-3及 Lmp-1)、Forns指数(指标包括血小板、y-GT、胆固醇及年龄)、适合乙肝纤维化的Hui评分和Zeng评分，适合NAFLD纤维化的NFS评分和BARD评分等。在临床研究中这些指标和肝组织病理学纤维化程度有一定的相关性。但需要注意的是，由于纤维化病因不同，而且由慢性肝炎、肝纤维化到和肝硬化是一个动态变化过程，难以凭一次检查结果作出准确的诊断。联合应用多项指标和动态测定可能更有助于判断肝脏纤维变化趋势和治疗效果。肝纤维化是一个损伤愈合的动态过程，不同原因导致的肝纤维化临床表现各有特点，充分认识这些有助于早期诊断，便于临床上对因救治，对于保障患者生命健康具有重要意义。 肝纤维化的综合治疗策略 肝纤维化的诊断明确后，患者伴随而来的常常是对疾病的恐慌和迷茫。在此大家要明确，肝纤维化不等于肝硬化；肝纤维化阶段在组织学上是可以逆转的，而肝硬化阶段发生逆转则非常困难。找准导致肝纤维化的病因，正确认识疾病发展规律，尽早采取行之有效的综合治疗策略，才是应对肝纤维化、使健康长期获益的关键。目前针对肝纤维化的综合治疗策略包括重视病因的治疗、抗炎抗纤维化的治疗以及病情的随访监测。 1 重视病因的治疗 消除肝纤维化最有效的治疗是病因治疗，同时也是肝纤维化治疗的关键。若导致肝脏损伤的因素长期不祛除，纤维化的过程长期持续，就会进展到肝硬化的阶段。因此，只要存在可控制的病因，就应该尽快开始病因治疗。通过病因治疗可显著减轻肝脏的持续损伤，从而促进纤维化肝组织的早期修复。在病毒性肝炎中，引起肝纤维化的主要是慢性乙肝及慢性丙肝。病因治疗中，抗病毒治疗是根本治疗。长期抑制乙肝病毒(HBV)的复制，可以明显减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)和其他并发症的发生，延长生存时间并改善生活质量。部分条件适合的慢性乙肝患者，应追求临床治愈(或功能性治愈)。目前抗HBV的治疗药物主要有核苷酸类似物(NAs)以及干扰素。首次治疗的乙肝患者应首选强效低耐药的药物，如恩替卡韦、替诺福韦(TDF)，或富马酸丙酚替诺福韦(TAF)。干扰素也可以与NAs联合治疗，但需要密切监测干扰素的不良反应，必要时需要停止干扰素。目前，慢性丙肝的治疗已取得重大突破。通过清除丙肝病毒(HCV)获得临床治愈，清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的长期生存率，改善患者的生活质量，预防HCV的传播。所有HCV RNA阳性的患者都推荐抗病毒治疗。资料显示，丙肝患者通过口服直接抗病毒药物(DAAs)治疗12周，治愈率可达95％以上。但个别具有特殊基因分型或肝硬化失代偿的患者，则需要制定个体化的治疗方案。对于酒精性肝病患者，戒酒是治疗肝纤维化最有效的措施。饮酒摄入的乙醇，其代谢产物乙醛会造成肝脏损伤及发生炎性反应，因此，每日饮酒量的多少与肝脏纤维化严重程度密切相关。补充肠道益生菌有助于恢复肠道微生态，降低肠道通透性，减轻并改善酒精性肝纤维化程度。对于非酒精性脂肪肝(NASH)肝纤维化患者，治疗的根本是控制饮食，减轻体重，以及改善相关代谢紊乱。通过饮食和运动锻炼，或者对NASH患者实施减肥手术，都可能改善肝脏的组织学。常见的自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎以及IgG4相关胆管炎。这类疾病，应用糖皮质激素及免疫抑制剂等对症治疗，有助于控制疾病活动，减缓肝纤维化的进展。对于药物性肝损伤所致的肝纤维化患者，最重要的治疗是停用及避免食用引起肝损害的食物或药物。肝豆状核变性(Wilson病)的患者应避免食用富 铜的食物，如贝类、坚果、蘑菇和动物内脏；遗传性血色病的患者应限制饮食中铁的摄入，减少铁的吸收，避免输注红细胞，维持血清铁蛋白浓度在较低的水平。寄生虫感染导致的肝纤维化，如血吸虫病或华支睾吸虫病存在活动性感染时，均可首选喹诺酮驱虫治疗。由于存在血管或胆道阻塞或狭窄引起的肝纤维化，应积极解除梗阻或狭窄。 2 抗炎抗纤维化的治疗 近年来随着对肝纤维化发病机制的深入理解，针对肝纤维化的发病机制关键环节的有效治疗正在变为现实。目前的治疗药物主要是具有抗炎抗氧化保肝的药物以及抗纤维化作用的药物。抗炎类药物的作用机制主要包括以下几个方面。首先是抑制炎症和免疫反应。肝脏炎症的发生先于肝纤维化，并促进肝纤维化的进展，因而有效地控制肝脏炎症反应具有后继的抗肝纤维化作用。类固醇皮质激素具有抑制肝脏炎症反应的作用，但目前仅限于自身免疫性肝炎和急性中毒性酒精性肝炎所致肝纤维化的治疗。其他具有抗炎、免疫调节作用的药物还有甘草酸制剂、熊去氧胆酸、双环醇等药物。另外，干扰素叮可配合抗病毒药物治疗HBV及HCV相关的肝纤维化。其次是抗氧化损伤。活性氧在不同肝脏疾病的发生发展过程中起着重要的作用，因而消除活性氧和自由基的抗氧化损伤，是治疗肝纤维化的一个重要环节。常见的抗氧化剂如维生素E、水飞蓟宾制剂、磷脂酰胆碱、S-腺苷蛋氨酸，都能减轻氧化应激反应，保护肝细胞避免凋亡，减轻肝纤维化。三是抑制肝星状细胞的激活过程肝星状细胞从静止向激活状态的转化是肝纤维化发生的一个中心环节，因此，抑制肝星状细胞的激活是治疗肝纤维化的关键步骤。一些抗氧化剂可抑制因氧化应激而引起的肝星状细胞激活，具有抑制肝纤维化的作用，如维生素E、S-腺苷蛋氨酸、磷脂酰胆碱等。在抗纤维化治疗中，目前尚无经过临床有效验证的抗纤维化西药。而中医中药则在抗纤维化的治疗中具有独特的治疗优势，并发挥了重要作用。中医学认为肝纤维化基本病理机制是本虚标实，主要治疗原则有活血化瘀法、扶正补虚法和清热解毒利湿法等。部分中药可增强CCI4诱导的大鼠肝纤维化组织中MMP-13的表达、抑制MMP-2和TIMP-1/2的表达，对保护性细胞因子过氧化物酶体增殖剂激活受体γ有上调作用，下调核因子κB等因子；可通过抑制促纤维化细胞因子转化生长因子β1。和Samads信号通路发挥抗纤维化作用。目前，国内研究发现比较有效的抗肝纤维化的单味中药有丹参、黄芪、桃仁、冬虫夏草、当归、苦参素等。常用的复方抗纤维化制剂有安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等。在中医辨证基础上给予药物效果更佳，其方药组成都能体现扶正祛邪、标本兼治的原则。依据作用机制及临床/实验研究抗肝纤维化药物的分类。 3 病情的随访监测 所有的肝纤维化患者都需要进行长期规律的随访、监测病情。根据不同的病因，监测的项目有所不同。比如，病毒性肝炎患者需监测肝炎病毒的复制情况，警惕病毒的耐药及反弹；非酒精性脂肪肝患者要定期监测体重、血糖、血脂及血压的控制情况；遗传代谢性肝病(Wilson病或血色病)患者则需要定期监测血铜或铁蛋白，必要时定期驱铜或祛铁治疗所有的肝纤维化患者每3～6个月监测肝功能、肝硬度检查及腹部彩超检查，评估肝纤维化的逆转情况，警惕肝纤维化进展为肝硬化，并尽早发现早期的HCC。在专业的临床医生的指导下，进行生活习惯的管理及恰当的药物治疗。对患者病情的长期随访监测，对逆转肝纤维化，提高患者生活质量，改善患者预后具有积极重要的作用。
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