Kidney Int：中国学者研究——生物钟蛋白（CLOCK）可以作为治疗靶点通过调节荚膜细胞自噬来保护肾功能吗？
2024-05-08 liangying MedSci原创 发表于上海
CLOCK的调控作用不仅限于基因表达的节律性变化，更直接影响荚膜细胞的生存与功能，其能通过调节自噬过程来减轻或防止纤维化和细胞损伤。
肾脏的昼夜节律对保持肾小管功能起着重要作用，但其对荚膜细胞的影响尚不明确。荚膜细胞作为肾小球的重要组成部分，其功能障碍与多种肾脏疾病密切相关。最近的研究表明，自噬作为一种细胞代谢过程，在维护细胞稳态中扮演关键角色。本研究旨在探索生物钟蛋白（CLOCK）在荚膜细胞自噬过程中的作用及其对糖尿病肾病和睡眠碎片化相关荚膜细胞损伤的影响，以期为相关疾病提供新的治疗靶点。
本研究首先通过实验确定荚膜细胞表达CLOCK蛋白，并且筛选出具有24小时昼夜节律的基因转录体。通过特异性敲除荚膜细胞中的Clock基因的小鼠模型，观察自噬相关基因表达的变化以及荚膜细胞功能的影响。此外，利用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和ChIP-PCR技术验证CLOCK蛋白在自噬相关基因Becn1和Atg12启动子区域的结合情况。同时，研究睡眠碎片化和高糖环境对荚膜细胞中Clock基因节律及自噬活性的影响。
实验结果显示，荚膜细胞确实能够表达CLOCK蛋白，并且有2666个肾小球基因转录体表现出24小时的昼夜节律，其中包括自噬相关基因。Clock基因敲除将导致包括多个自噬相关基因在内的1666个基因转录体丧失昼夜节律。关于荚膜细胞，CLOCK缺失的小鼠在三个月和八个月大时均显示出自噬功能缺陷，荚膜细胞损失增加以及白蛋白尿症状加重。ChIP-seq和ChIP-PCR实验进一步证实，自噬相关基因是CLOCK的直接靶标。在睡眠碎片化和糖尿病模型中，CLOCK的节律消失，荚膜细胞自噬活性降低，出现明显的蛋白尿。特别是在糖尿病小鼠中，荚膜细胞的自噬昼夜差异消失，CLOCK缺失加重了荚膜细胞损伤和蛋白尿。
昼夜节律对荚膜细胞自噬控制的干扰导致的损伤和蛋白尿的研究设计及主要研究结果
总之，本研究显示，CLOCK的调控作用不仅限于基因表达的节律性变化，更直接影响荚膜细胞的生存与功能，其能通过调节自噬过程来减轻或防止纤维化和细胞损伤。这些发现支持了CLOCK表达和功能对防治肾脏疾病的重要作用，并提供了利用CLOCK作为治疗靶点以调节荚膜细胞自噬和保护肾功能的潜在策略，不仅加深了我们对肾脏疾病发病机制的理解，也为昼夜节律和肾脏疾病之间的联系提供了新的科学依据。
原始出处：
Disrupting circadian control of autophagy induces podocyte injury and proteinuria. Kidney Int. 2024 May;105(5):1020-1034. doi: 10.1016/j.kint.2024.01.035. Epub 2024 Feb 21. PMID: 38387504.
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