2017ERS/ATS慢阻肺急性加重管理指南解读
2017-06-29 佚名 医学内参
以下简要解读2017 ERS/ATS AECOPD管理指南。ERS/ATS此次制订指南的目的就在于更新推荐和建议，同时对于既往指南中尚未解决的AECOPD 的治疗问题，阐明特异的观点。
以下简要解读2017 ERS/ATS AECOPD管理指南。ERS/ATS此次制订指南的目的就在于更新推荐和建议，同时对于既往指南中尚未解决的AECOPD 的治疗问题，阐明特异的观点。
（一）口服糖皮质激素可用于治疗有AECOPD的门诊患者吗？
1. 证据概述：204例门诊AECOPD患者参与的3个临床试验纳入荟萃分析。结果显示，口服糖皮质激素治疗组住院率下降。2组之间治疗失败率及病死率差异无统计学意义。3个临床试验中未报道住院时间和再次AECOPD时间。经口服糖皮质激素治疗后，患者肺功能更佳，但2组之间生活质量或严重不良反应差异无统计学意义。
2. 获益：口服糖皮质激素可改善AECOPD门诊患者的肺功能，患者住院率也有减少的趋势。
3. 不良反应：临床试验中报道了多种不良事件，包括癫痫发作，失眠，体质量增加，焦虑、抑郁症状和高血糖。然而，由于研究方案不同而且不良事件发生率不高，目前治疗带来的风险还不能确定。
4. 其他考虑：这些临床试验缺乏再次发生AECOPD时间的信息，住院率、病死率和严重不良事件等方面的信息也不充足。
5.结论与未来研究：AECOPD门诊患者口服糖皮质激素治疗9~14d，可改善患者肺功能，也可能会减少住院率。现有的证据未发现治疗失败率、病死率及严重不良事件率与安慰剂组存在差异。指南认为，口服糖皮质激素治疗对患者获益大于对患者危害及其负担和成本，但仍需进一步临床试验证实。
对于口服糖皮质激素有疗效的患者，其表型值得研究。一些试验发现，外周血嗜酸粒细胞增高的患者对口服糖皮质激素的反应更好。一个随机试验发现，外周血嗜酸粒细胞计数≥2%的患者，口服糖皮质激素组与安慰剂组相比，生活质量较好，康复也较快。与此相对应，外周血嗜酸粒细胞计数<2%的患者，接受安慰剂治疗，其生活质量较好。
另一项包含3个随机临床试验的荟萃研究发现，全身应用糖皮质激素治疗，外周血嗜酸粒细胞计数≥2%的AECOPD患者中治疗失败率为11%，而安慰剂组中失败率为66%。然而，在外周血嗜酸粒细胞< 2% 的患者中，泼尼松治疗组失败率为26%，安慰剂组失败率为20%。因此，很有必要进行更大规模的随机对照，并按照外周血嗜酸粒细胞计数进行分层研究。一些研究发现，AECOPD住院患者，短疗程的全身糖皮质激素治疗(如3~7d)的疗效与长疗程者相当，类似的研究也需要在门诊患者中进行。最后，也需要在真实世界的临床试验中进一步明确口服糖皮质激素治疗的意义。
6. 其他指南的建议：2010NICE 指南建议，如无禁忌证，AECOPD 住院患者都应给予口服糖皮质激素治疗，门诊AECOPD患者呼吸困难加重如果影响日常活动，也应给予口服糖皮质激素治疗。
GOLD2014指出， AECOPD 患者全身应用糖皮质激素治疗有助于缩短恢复时间，改善肺功能和低氧血症，并可减少早期复发、治疗失败的风险，缩短住院时间。建议泼尼松30~40mg/d共5d”。
7. ERS/ATS推荐：AECOPD 门诊患者，建议短期(≤14d)口服糖皮质激素(有条件的推荐，非常低的证据质量)。
（二）AECOPD的门诊患者应使用抗菌素吗？
1. 证据概述：纳入5个评估AECOPD 门诊患者接受抗菌素治疗疗效的临床试验进行荟萃分析，总共483例患者。专家组确认6个主要关键终点以评价疗效，包括治疗失败(死亡、无好转或恶化)、不良事件、再次AECOPD 时间、住院率、住院时间和死亡时间。治疗药物包括阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、阿莫西林或强力霉素，疗程7~10d。与安慰剂组相比，抗菌素组治疗失败率较低，再次发生AECOPD 时间延长。
抗菌素治疗组有较多的不良事件，但多数比较轻微。这些临床试验未报道住院率、住院时间和病死率方面的数据。
2. 获益：抗菌素治疗可降低治疗失败和早期复发的风险。
3. 不良反应：抗菌素治疗的患者不良事件发生率有增多趋势，其中大部分是轻微的胃肠道不良反应(如腹泻)。
4. 结论与未来研究：AECOPD门诊患者使用抗菌素可降低治疗失败和早期复发的风险。然而，即使在安慰剂组，仍有58% 患者治疗获得成功，这提示并非所有AECOPD均需要抗菌素治疗。未来需要更多的临床试验(真实世界的研究)来发现生物标志物以区分是否存在细菌感染，以使抗菌素治疗更为精确。
5. 其他指南的建议：2010年NICE 指南建议抗菌素应用于出现脓痰的AECOPD 患者，但建议并未区分是否为门诊患者。GOLD2014指出，符合一定标准的AECOPD 患者应给予抗菌素治疗，同样，这一建议也未区分是否为门诊患者。
6. ERS/ATS推荐：AECOPD 门诊患者，建议使用抗菌素(有条件的推荐，中等证据质量)。抗菌素选择应根据当地的药敏结果。
7. 评论：研究表明，出现脓痰的患者最有可能受益于抗菌素治疗，但可能有其他因素(如疾病的严重程度)以决定是否使用抗菌素。
（三）AECOPD住院患者，应静脉应用还是口服糖皮质激素治疗？
1.证据摘要：AECOPD住院患者使用全身性糖皮质激素的收益已得到证实，然而，静脉应用大剂量糖皮质激素的疗效未必优于口服糖皮质激素，而且出现不良事件的风险更高。2个临床试验(共250例患者)比较AECOPD 住院患者糖皮质激素用药途径的差异。一项包含210例AECOPD 住院患者的试验，患者随机分配接受5d的静脉应用60mg泼尼松龙+口服安慰剂或口服60mg泼尼松龙+静脉应用(安慰剂)治疗，然后均给予口服泼尼松龙并逐渐减量(总疗程为10d)。另一项包含40例AECOPD住院患者的临床试验，患者随机分配接受每天32 mg 口服甲基泼尼松龙共7d 或1mg·kg-1·d-1静脉应用甲基泼尼松龙4d，序贯0.5mg·kg-1·d-1静脉应用甲基泼尼松龙3d (总持续时间为10d)。确认5个主要关键终点以评价疗效，包括治疗失败（死亡或入住ICU，因COPD或者疗效差再入ICU），病死率，再住院率，住院时间和再次AECOPD时间。不良事件也被认为是重要的结果。
荟萃分析表明，静脉应用与口服组糖皮质激素剂量、2组之间治疗失败率、病死率、再住院率和住院时间(平均差0.71d，静脉组比口服组较长)差异均无统计学意义。临床试验中未报道再次发生AECOPD时间。一项试验发现静脉组患者出现轻度不良反应的风险增加。由于静脉组使用的糖皮质激素剂量比口服组高，因此，难以确认是由于不同的给药途径还是不同的剂量导致不良反应。两项试验均未发现严重不良反应。
2. 获益：已知获益中，（如治疗失败率的降低）口服和静脉应用糖皮质激素治疗组之间差异无统计学意义。
3. 不良反应：只有一项研究（共纳入40例）报道静脉组不良事件发生率更高（如高血糖与高血压），但发生率低，难以得出肯定的结论。美国一项大型观察性研究(共有8 万例非ICU 的AECOPD住院患者)发现，>90%美国的医师更支持静脉使用糖皮质激素，然而，与口服组相比，静脉组患者住院时间更长，花费更多，而收益却并不明显（病死率、机械通气比例或30d 内再入院率）。
4. 其他考虑：临床试验中未报道再次发生AECOPD的时间，而且由于非双盲研究，因此存在严重偏倚的风险，而且样本量太小，不良事件发生频率也太低。所以，证据的强度有限。
5. 结论与未来研究：AECOPD住院患者，口服或静脉应用糖皮质激素组，其治疗失败率，再住院率和住院时间差异无统计学意义，但静脉治疗组存在不良反应增加的风险。2组之间病死率差异无统计学意义，但由于样本量少，死亡病例也很少，尚无法明确不同治疗对病死率的影响。同样，由于研究设计以及样本量太少，尚无法确定静脉应用和口服糖皮质激素的优劣。期待未来有足够样本量并采取非劣效性试验设计的临床研究以明确静脉/口服糖皮质激素的收益与危害。
6. 其他指南建议：2010年NICE指南未比较口服和静脉应用糖皮质激素。GOLD2014 指出可选用口服泼尼松治疗。
7. ERS/ATS推荐：AECOPD 住院患者，如果胃肠道功能正常，建议口服糖皮质激素（有条件推荐，低质量的证据）。
（四）NIV 是否应用于出现急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重的AECOPD住院患者？
1. 证据概述：共有21个随机试验纳入荟萃分析。多数试验排除下列情况，患者无法配合，保护气道或清除分泌物，严重意识障碍，面部畸形，误吸高风险，新发的食管狭窄。确认5个主要关键终点以评价疗效，包括死亡、气管插管、住院时间、ICU 住院时间和院内肺炎。NIV 的并发症（如误吸或气压伤）和治疗1h 后的pH 值也是重要结果。
所 有试验对象均为出现呼吸衰竭的AECOPD住院患者。绝大多数的对象为急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重，同时伴有高碳酸血症的患者。
多数研究比较常规护理与NIV+常规护理，部分研究比较NIV+常规护理与模拟NIV+常规护理。
由此可见，大多数试验无法实现双盲。荟萃分析证实，NIV 组病死率较低，气管插管率降低，住院天数更少和入住ICU 时间更短，需治疗的并发症更少。治疗1h后pH 值差异无统计学意义。单独分析存在高碳酸血症的AECOPD患者的临床试验，结果也基本一致。
2. 获益：NIV 能降低急性呼吸衰竭或者慢性呼吸衰竭急性加重的AECOPD住院患者的气管插管率、病死率、治疗并发症和住院时间及入住ICU 时间。
3. 不良反应：无不良反应的报告，而且，并发症的治疗也减少。
4.其他考虑：由于不是双盲试验，因此存在偏倚的风险。而且，临床试验的数据也不能评估院内获得性肺炎的发生率。这些均降低了证据的强度。
5.结论与未来研究：NIV 能降低急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重的AECOPD住院患者的气管插管率、病死率、治疗并发症和住院时间及入住ICU 时间。未来研究方向是如何更好实施NIV，包括优化技术与面罩的选用。还需要研究如何调整NIV 治疗参数和撤离NIV，以及通过哪些参数以更好预测NIV 治疗的成功或失败。还应该评估呼吸衰竭患者进行家庭NIV 治疗的疗效，目前结果并不一致。同时，何时选用NIV，以及何时气管插管，均需要更多的研究以证实。
6.其他指南建议：2010年NICE 指南未讨论NIV 在AECOPD 中的应用。GOLD2014建议出现呼吸性酸中毒或严重呼吸困难提示存在呼吸肌疲劳和/或呼吸做功增加(如使用辅助呼吸肌、腹部的反常运动或肋间隙内陷等)时应用NIV。
7.ERS/ATS推荐：AECOPD 住院患者，如出现急性呼吸衰竭或者慢性呼吸衰竭急性加重，建议使用NIV。
（五）AECOPD患者是否应实行家庭治疗方案(家庭医疗)？
1. 证据概述：由护士和其他医疗保健专业人员（如医师、社会工作者和物理治疗师）实施，以家庭为基础的治疗方案，也被称为“家庭医疗”，这可以促进AECOPD患者更早出院，也可能替代急诊患者住院治疗。选择以下临床试验，比较“家庭医疗”与家庭常规照料的区别，所有患者均除外意识障碍，失代偿性心脏功能衰竭或其他急性疾病，机械通气等状况。共纳入9个试验进行荟萃分析，包括评估急诊AECOPD 患者住院治疗与“家庭医疗”的区别以及住院患者早期出院接受“家庭医疗”与持续住院的区别。专家组确认3个主要关键终点以评价疗效，包括死亡、再住院率及再住院时间。院内获得性感染与患者生活质量也是重要的评价参数。
荟萃分析结果显示，“家庭医疗”可降低再住院率，患者病死率有下降趋势，再住院时间差异无统计学意义。所有纳入分析的临床试验均没有院内获得性感染与患者生活质量的数据。
专家组认为，“家庭医疗”对急诊AECOPD患者和早期出院的住院患者也许存在不同的影响。但分层分析现有的数据没能提供令人信服的证据。
2. 获益：“家庭医疗”能降低AECOPD 患者的再住院率，患者病死率也可能下降。
3. 不良反应：现有临床试验缺乏“家庭医疗”的不良事件资料，其潜在危害尚不得而知。
4. 其他考虑：现有临床试验患者数较少，数据可信度不够，也缺乏院内获得性感染与患者生活质量方面的数据。“家庭医疗”的方案未实现标准化，存在地区差异。5个“家庭医疗”临床试验，还观察了费用，其中3个显示下降，1个有下降趋势，1个差异无统计学意义。所有临床试验医患的满意度差异无统计学意义，但多数患者表示，如能自主选择，宁愿选择“家庭医疗”。
5. 结论与未来研究：家庭医疗能减少AECOPD患者的住院率，增强医患双方对出院的信心，提高病床的利用率。但是， “家庭医疗”对患者病死率的影响尚不明确。未来研究应关注建立患者能出院接受“家庭医疗”的标准。一些研究表明，如AECOPD 患者无精神状态变化、意识障碍、高碳酸血症、难治性低氧血症、严重疾病或社会支持不足，都可考虑“家庭医疗”。然而，这些标准还需要前瞻性试验进行评估。
6. 其他指南建议：2010年NICE指南未包含“家庭医疗”。GOLD2014指出：在无Ⅱ型呼吸衰竭的AECOPD患者中进行“家庭医疗”，能有效地替代住院治疗。然而，还没有确切标准来选择患者。
7. ERS/ATS 推荐：：推荐在急诊或住院AECOPD患者中实施“家庭医疗” (有条件推荐，质量证据中等)。
8.评论：以下患者不推荐实施“家庭医疗”，包括存在急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重、呼吸窘迫、需要高流量供氧的低氧血症，意识状态下降，肺源性心脏病，需要全时护理，存在其他住院原因(如心肌缺血)，家庭条件差和药物滥用等患者。
（六）肺康复治疗是否应在AECOPD住院的患者中实施？
1. 证据概述：共纳入13个随机对照临床试验进行荟萃分析，评估AECOPD住院患者早期开展肺康复治疗与常规护理之间的区别。有8个研究其肺康复治疗在AECOPD 治疗3周内开始，其中5个临床试验肺康复治疗在住院期间即启动，3个在出院后启动。另外5个研究，患者招募及其肺康复治疗开展时间各异。
专家组确认3个主要关键终点以评价疗效，包括死亡、再住院与生活质量。患者的运动能力也被认为是一个重要的结果。荟萃分析的结果显示，肺康复治疗有可能减少再住院率，改善患者生活质量和提高运动能力（6分钟步行试验）。但是，由于各个试验之间结果不一致，因此荟萃分析的结果可信度不高。荟萃分析也未发现肺康复治疗能减少患者病死率。
指南认为，肺康复治疗开始时间也许会影响治疗的结果。分层分析的结果显示，住院期间开始肺康复治疗的患者病死率增加，患者运动能力增高，再住院率差异无统计学意义。除了患者病死率增高的结果比较一致以外，其他结果变异率很大。出院后(3周内)开始肺康复治疗，对患者病死率影响并不一致，但是能提高患者生活质量，降低再住院率。出院后（3~8周）开始肺康复治疗，可能增加患者运动能力，但结果一致性也很差。专家组怀疑肺康复治疗（具体项目）的不同也许导致结果的差异，但现有数据无法确定这一假设。总之，各个试验取得结果很不一致，影响了对肺康复医疗疗效的评论。
2. 获益：住院期间开始肺康复治疗可增加患者运动能力。出院后3周内开始肺康复治疗可减少再住院率，提高患者生活质量。出院后8周内开始肺康复治疗可以提高患者运动能力。
3. 不良反应：住院期间开展肺康复治疗可导致患者病死率增加。肺康复很少导致其他严重不良事件。
4. 其他考虑：除病死率外，肺康复治疗的疗效评估并不可靠。同时，由于缺乏双盲对照以避免偏倚，试验的可信度也不佳。
5. 结论与未来研究：荟萃研究证实，住院期间实施肺康复治疗可导致患者病死率增加；出院后3周内开始肺康复治疗可减少再住院率，提高患者生活质量；出院后8周内开展肺康复可提高患者运动能力。未来应着眼于确立肺康复治疗具体的项目，以达到最佳疗效。同时，改善试验设计，增加试验结果的一致性。
6.其他指南建议：2010年NICE指南建议在所有适宜的（包括近期因AECOPD 住院）COPD患者中都应开展肺康复治疗。
7. ERS/ATS 建议：因AECOPD 住院的患者，建议在出院后(3周内)开始肺康复治疗（有条件的建议，非常低质量的证据）。不建议在住院期间开展肺康复治疗（有条件的建议，非常低质量的证据）。
8. 评论：早期肺康复治疗包括体育锻炼和教育，在AECOPD治疗后3周内实施。
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