NEJM | NSCLC治疗新突破：围手术期使用纳武利尤单抗显著提高无进展生存期

2024年5月15日，《新英格兰医学杂志》在线发表题为“Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer”的研究结果。CheckMate77T研究旨在评估围手术期应用纳武利尤单抗可否进一步改善非小细胞肺癌（NSCLC）的临床结局。结果表明：新辅助纳武利尤单抗联合化疗＋手术＋纳武利尤单抗辅助治疗对比新辅助化疗可显著改善可切除NSCLC患者的无事件生存期（EFS），且安全性可控，有望在将来成为新的治疗标准，延长患者生存时间。

研究背景

纳武利尤单抗是一种抗程序性死亡受体 1 (PD-1) 的全人源抗体，与铂类双药化疗联合使用目前已成为可切除 NSCLC 患者的标准新辅助治疗方案。该方案在可切除 NSCLC 患者的临床益处最初在几项 2 期试验中观察到，随后在具有里程碑意义的 3 期 CheckMate 816 试验中得到证实，该试验显示，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合新辅助化疗可显著改善无事件生存率和病理完全缓解率。此外，在 CheckMate 816 试验的中期分析中，随着数据不断成熟，新辅助纳武利尤单抗联合化疗的总体生存率似乎优于单纯化疗。

基于这些发现，美国、欧盟和其他几个国家已批准将纳武利尤单抗联合化疗用于可切除 NSCLC 患者。在可切除的NSCLC患者中，与最佳支持治疗或安慰剂相比，辅助免疫治疗在无病生存期方面也显示出益处。

围手术期方法（包括新辅助治疗，然后进行手术和辅助治疗）和基于免疫疗法的治疗可能会进一步降低疾病复发的风险。这种方法还可以通过增强抗肿瘤免疫力和促进微转移和残留肿瘤细胞的消除来改善临床结果。

试验设计

CheckMate 77T是一项随机、双盲的 III 期研究，旨在评估新辅助纳武利尤单抗加化疗后辅助纳武利尤单抗（即围手术期纳武利尤单抗）与新辅助安慰剂加化疗后辅助安慰剂（即化疗）在可切除 NSCLC 患者中的疗效和安全性对比。

主要入组条件为：ECOG PS评分为0~1、无EGFR突变或ALK易位、既往未接受过系统性抗癌治疗、可切除的IIA期（>4cm）~IIIB期（N2）NSCLC患者。

患者按1:1的比例随机分配，在新辅助治疗期间，患者每3周接受纳武单抗（剂量为360 mg）加铂类双药化疗或安慰剂加铂类双药化疗，持续 4 个周期。序贯手术（6周内），在手术后90天内开始的辅助治疗期间，患者每4周接受纳武利尤单抗（剂量为480mg）或安慰剂治疗，持续1年。

主要终点为无事件生存期（EFS），次要终点包括病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）、总生存期（OS）和安全性。

试验结果

患者基线数据

本研究于2019 年 11 月至 2022 年 4 月期间，共入组 735 例患者，其中 461 例接受随机分组（229 例为纳武利尤单抗组，232 例为化疗组）。基线时患者的特征在治疗组之间总体上是平衡的，并且在很大程度上代表了NSCLC患者总体人群中观察到的特征。

纳武利尤单抗组228例（99.6%）和化疗组230例（99.1%）接受新辅助治疗，194例患者（84.7%）和205例患者（88.4%）中完成了4个治疗周期。新辅助治疗后，纳武利尤单抗组 178 例患者 （77.7%） 和化疗组 178 例患者 （76.7%） 进行了根治性手术。其中纳武利尤单抗组和化疗组分别有79.8%和71.9%的患者接受了肺叶切除术，全肺切除率分别为9.0%和13.5%，R0切除的患者分别为89.3%和90.4%。

纳武利尤单抗组142例（62.0%），化疗组152例（65.5%）给予辅助治疗，完成1年治疗的患者分别为85例（37.1%）和92例（39.7%）。两组分别有23.1%和37.5%的患者接受了后续的抗癌治疗，分别有17.5%和31.5%的患者接受了后续的全身治疗。

表1 患者的基线数据

EFS结果

中位随访时间为25.4个月，纳武利尤单抗组和化疗组18个月无事件生存期（主要结局）的患者为70.2% vs. 50.0%。

亚组分析显示，PD-L1 高表达患者的EFS获益更好：PD-L1 ≥1% 的患者人群中，两治疗组的中位 EFS分别为NR vs. 15.8 个月（HR=0.52，95%CI：0.42–0.81）；PD-L1＜1% 的患者人群中，两治疗组的中位EFS分别为29.0 vs. 19.8 个月（HR=0.73，95%CI：0.47–1.15）。

图1 EFS结果

pCR和MPR结果

在pCR和MPR方面，纳武利尤单抗组围手术治疗同样优于化疗组。纳武利尤单抗组和化疗组达到pCR的患者分别为25.3% vs. 4.7%（OR = 6.64，95%CI：3.40-12.97），两组达到MPR的患者分别为35.4% vs. 12.1%（OR = 4.01，95%CI：2.48-6.49）。

图2 pCR和MPR结果

探索性分析结果

在探索性分析中，无论是否达到pCR，纳武利尤单抗组在根治性手术后的EFS总是优于化疗组。

基线时，纳武利尤单抗组和化疗组的NSCLC-SAQ评分分别为4.98±3.26 vs. 5.07±3.34，两组肿瘤症状负担通常较低。在治疗期间完成结果评估的患者中，纳武利尤单抗组患者出现疾病相关症状明确恶化的时间（TTDD）比化疗组长，两组的中位时间分为 40.0（95%CI：33.6-NR） vs. 31.3个月（95%CI：25.0-NR）。但是，通过重复测量混合模型评估的 NSCLC-SAQ 评分相对于基线的总体变化在两组中均不具有临床意义。 

图3 探索性分析结果

安全性分析

在接受治疗的患者中，纳武利尤单抗组和化疗组不良事件发生率分别为97.4% vs. 97.8% 。两组治疗相关的任何级别的不良事件发生率分别为89.0% vs. 87.0% ，其中3 级或 4 级治疗相关不良事件发生率分别为 32.5% vs. 25.2% 。两组最常见的 3 级或 4 级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少。两组导致停止治疗的任何级别的治疗相关不良事件发生率分别为19.3% vs. 7.4% ，导致停止治疗的 3 级或 4 级治疗相关不良事件发生率分别为11.0% vs. 4.8% 。

与总体治疗相关不良事件发生率相比，两个治疗组中新辅助治疗期间此类事件的发生率大致相似，且辅助治疗期间此类事件的发生率较低。

在接受手术的患者中，纳武利尤单抗组和化疗组手术相关不良事件发生率分别为41.0% vs. 38.8% ，两组延迟根治性手术的不良事件发生率分别为 3.5% vs. 2.2%，导致取消根治性手术的不良事件发生率分别为 3.1% vs. 1.7% 。

表2 安全性分析

试验结论

CheckMate 77T试验结果表明，对于可切除 NSCLC 患者，使用纳武利尤单抗进行围手术期治疗可显著延长EFS，提高pCR率和MPR率。此外，与化疗组相比，纳武利尤单抗组未观察到新发安全性信号。

参考资料：

Cascone T, Awad MM, Spicer JD, et al. Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2024;390(19):1756-1769. doi:10.1056/NEJMoa2311926.