常见的肺癌治疗决策与临床应用

       3月7日至8日，第11届中国肺癌高峰论坛在广州召开。本届肺癌高峰论坛的主题为“明智选择： 常见的肺癌治疗决策”。论坛选取了目前肺癌诊治实践中亟需澄清认识、争议较大、困惑较多的3个问题[细胞免疫治疗肺癌、血清标志物的临床意义、螺旋断层放 疗(TOMO)和调强放射治疗(IMRT)在肺癌的应用]，并与设定场景病例相结合。肺癌领域的专家学者们基于临床研究数据，围绕议题充分讨论，进行了思 维激辩和碰撞。

        此外，在该论坛上学者们还讨论了临床实践中应用新技术、新方法中涉及的研究、证据和科学伦理问题。论坛组织者和参与者希冀经讨论转化形成的共识能用于指导临床实践，促进肺癌诊治的规范化，使患者真正受益。

        议题1：细胞免疫治疗肺癌

        同济大学附属上海市肺科医院周彩存：细胞免疫治疗包括主动免疫、被动(过继)免疫及联合免疫治疗。

        细胞免疫治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)的应用研究存在样本量小、单组设计、统计假设不明确、结果不一致的问题。目前各项肺癌临床实践 指南均未包含细胞免疫治疗。面临的困难：缺乏动物模型预测肿瘤免疫治疗在人体的疗效;进行临床试验获批时间长;肿瘤存在复杂性、异质性和免疫逃避现象;缺 乏疗效评价标准和确切的分子标志物;该领域关键信息交流不充分。未来应探索个体化免疫治疗;进行大型前瞻性随机对照临床研究探索细胞免疫治疗肿瘤的作用; 制定新的疗效评估标准;与放化疗联合以取得最大获益。有前景的肿瘤免疫治疗为免疫检查点(checkpoint)的抑制剂，肿瘤特异性嵌合抗原受体表达的 T细胞(CAR-T)治疗，或两者联合。

        设定场景

        1、女性，55岁，非吸烟者，体检发现左上肺2cm肿物，正电子发射体层摄影(PET-CT)未见转移，行肺癌根治术，诊断左上肺腺癌pT1aN0M0ⅠA期。表皮生长因子受体(EGFR)基因19外显子缺失突变。

        2、男性，61岁，非吸烟者。纵隔多站淋巴结转移，纵隔镜淋巴结活检示腺癌，诊断右上肺周围型腺癌cT2aN2M0ⅢA期。EGFR、ALK基因野生型。同期放化疗后部分缓解(PR)。

        3、女性，56岁，非吸烟者。诊断右下肺中央型腺癌cT3(inv)N3M1a(恶性胸水)Ⅳ期。EGFR、KRAS、ALK基因野生型。予以4周期吉西他滨+卡铂(GC)方案化疗后疾病稳定(SD)。

        4、男性，80岁，吸烟60年包，诊断右肺中央型鳞癌cT3(inv)N3M1b(多发骨、右肾上腺)Ⅳ期。气促，体能状态评分(PS)=2分。EGFR、KRAS、ALK基因野生型。血常规、肝肾功能均正常，既往体健。

        讨论及点评专家：浙江省肿瘤医院毛伟敏、四川大学华西医院卢铀、吉林省肿瘤医院程颖、中国医科大学附属第一医院刘云鹏等

        合意见：场景1为ⅠA期肺腺癌术后患者，有EGFR突变，目前不需化疗和靶向治疗，如肿瘤复发可予EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 靶向治疗。场景2为Ⅲ期肺腺癌患者放化疗有效。场景3为Ⅳ期有胸水化疗后的肺腺癌患者。场景4为其他治疗难以应用的老年Ⅳ期肺鳞癌患者。

        细胞免疫治疗在肺癌中的应用缺乏高级别循证依据，且存在最佳获益人群和使用时机不明确、免疫学筛选与疗效评估指标未确立、质量控制及安全性问题，加之肿瘤生物学及免疫机制的复杂性，因此，不建议对以上患者常规进行细胞免疫治疗，但可进行临床研究探索，以使患者真正受益。

        议题2：血清标志物的临床意义

        上海交通大学附属上海市胸科医院陆舜

        美国临床生化学会(NACB)推荐的肺癌血清肿瘤标志物(TM)包括癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、鳞 癌抗原(SCCA)、神经特异烯醇化酶(NSE)、前胃泌素释放多肽(ProGRP)。吸烟、腹部炎症、肺气肿等因素可致CEA升高。肺癌血清CEA升高 率为20%～70%，腺癌明显。分期越晚，浓度越高。血清CEA不能用于肺癌筛查。CEA联合CYFRA21-1和SCCA能提高对NSCLC诊断的敏感 性。CEA升高是NSCLC预后不良的指标，在肺鳞癌中的预后价值低于肺腺癌。在晚期NSCLC中，基线CEA浓度高者治疗后脑转移风险高。无症状的患者 治疗后随访TM有争议，但术后监测有助于早期发现肿瘤复发，CEA动态变化反映NSCLC化疗疗效，但不能用于临床决策。须开展基于TM的疗效评估试验以 确定“生化进展”的诊断标准。

        设定场景

        1、女性，51岁，右上肺中央型腺癌cTNM1b(骨、肝)Ⅳ期，EGFR、ALK基因野生型。4周期紫杉醇+卡铂(TC)方案化疗后评 价SD。CEA从化疗前110μg/L降至正常。化疗结束后3月复查CEA95μg/L。影像学肿瘤无变化，患者无症状。是否予二线治疗?

        2、女性，60岁，肺癌根治术后，诊断左下肺腺癌pT2bN0M0ⅡA期。EGFR基因19外显子缺失突变。术后定期复查。1年后原本正常的CEA升至50μg/L。PET-CT无异常。是否予EGFR-TKI?

        3、男性，50岁，重度吸烟者，诊断右上肺中央型鳞癌cT3(inv)N2M0ⅢA期。同期放化疗后PR。治疗结束6个月复查维持PR，CEA由正常升至100μg/L。是否予抗肿瘤治疗?

        4、男性，61岁，非吸烟者，诊断右下肺周围型腺癌cT4(IpsiNod)N3M1b(左肺、骨、肾上腺)Ⅳ期。EGFR基因21外显 子L858R突变。一线口服厄洛替尼，疗效评价PR。服药13个月后，复查维持PR，CEA从正常升至150μg/L。是否调整化疗?

        讨论及点评专家：福建省肿瘤医院黄诚、天津医科大学附属肿瘤医院王长利、江苏省肿瘤医院冯继峰、北京大学肿瘤医院王洁等

        综合意见：单纯TM改变不能作为调整治疗方案的唯一依据。要结合患者症状、影像学(注意排查隐匿转移灶)、病理学情况，在出现明确的疾病进展前，继续细致动态地随访监测。需要前瞻性研究了解单纯TM升高与疾病进展的时间间隔，干预与否与预后的关系。

        场景1患者随访中如发生局部转移可应用局部放疗或手术。场景2患者单纯CEA升高不考虑TKI治疗。场景3患者为鳞癌、且重度吸 烟，CEA评估价值不高。可行纤维支气管镜明确有无肿瘤进展，如治疗后降期，也可考虑手术。场景4患者EGFR-TKI治疗有效，可继续应用，同时密切观 察，临床进展后再行调整。

{nextpage}

        议题3： T O M O和I M R T在肺癌中的应用

        复旦大学附属肿瘤医院傅小龙介绍，调强放疗(IMRT)应用原则为：①肿瘤靶区较大且不规则、分布弥散;②淋巴引流区域须行预防放疗;③ 肿瘤靶区与需保要护正常组织器官临近;④须实现局部区域不均匀放疗。但螺旋断层放疗(TOMO)治疗胸部肿瘤须谨慎，除非只有通过其才能达理想物理剂量分 布。

        场景1女性，46岁。术前诊断左下肺癌ⅠB期(cT2aN0M0)。术后石蜡切片报告纵隔多站淋巴结转移。诊断左下肺腺癌ⅢA期(pT2aN2M0)。EGFR基因19外显子缺失突变。可否予以TOMO或IMRT?

        讨论武汉大学人民医院宋启斌：对此患者可以使用IMRT，三维适形放疗(3DCRT)亦可考虑，均需要注意呼吸运动的影响。但TOMO应 慎重。浙江省肿瘤医院范云：2013年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南指出，对于放疗新技术(如IMRT、IGRT等)，目前仍缺乏大样本随机对照 研究证实其较以往技术可以在改善生存的同时降低毒性反应，因此临床应用应该谨慎。

        场景2男性，62岁，非吸烟者。体能状态(PS)为1。正电子发射体层摄影(PET-CT)示纵隔4R淋巴结肿大，直径1cm。纵隔淋巴结活检为腺癌。未行基因检测。诊断右上肺周围型腺癌ⅢA3(cT2aN2M0)期。可否予以TOMO或IMRT?

        讨论广东省人民医院陈刚：NCCN指南建议考虑同步放化疗。但应思考是否可在新辅助诱导化疗后为手术创造条件?第四军医大学唐都医院张贺 龙：手术并非完全不能考虑，但具体应由多学科团队讨论后作决定。上海市质子重离子医院蒋国：在Ⅱ～Ⅲ期肺癌放疗中，首先应该使用3DCRT和IMRT技 术，若能使肺剂量在耐受范围内，就不必使用TOMO;其次，先进的设备和技术，必须要有一流的医学专业人员来使用和掌握。

        场景3女性，64岁，非吸烟者。PS为1。诊断左下肺周围型腺癌Ⅳ期[cT3N1M1b(多发骨转移)]，EGFR、ALK、KRAS基 因野生型。一线培美曲塞+顺铂化疗4个周期，评价部分缓解(PR)，定期复查维持PR。化疗后10个月复查，原发灶从最好疗效2cm增大至5cm，其他病 灶无变化。可否予以TOMO或IMRT?

        讨论北京大学肿瘤医院朱广迎：推荐IMRT，TOMO优势并不在肺癌治疗中，而是在头颈部肿瘤或脑部多发转移中。广东省人民医院杨衿记： 建议在充分知情同意下，重新活检检测ROS1等基因表达，若ROS1阳性可考虑临床试验，阴性则考虑予多西他赛。若化疗失败则通过多学科讨论看如何处理。 中国医学科学院肿瘤医院王绿化：新技术有其优势所在，但开展须具备强有力团队。应合理认识放疗并发症，充分发挥多学科团队优势。如何平衡效益风险比将是重 要考验。

        议题4： 临床实践中如何应用新技术和新方法?

        广东省人民医院钟文昭介绍，百余年来，世界各国医学研究发展不断深入。2009年，《柳叶刀》杂志专门对中国“新技术”热潮发文进行评 述，提醒一些新技术尚缺乏可靠循证医学证据支持，须谨慎对待。下面围绕3个案例谈谈临床实践新技术和新方法的发展及其启示。

        案例1贝伐珠单抗眼药门(超适应证用药)

        提示：对待新技术的原则

        贝伐珠单抗最早获批适应证是转移性结直肠癌。但有眼科医生发现，抗血管生成机制可用于老年黄斑变性者，于是开始尝试应用此药。2010年 发生的偶然事件将该药推上了“风口浪尖”：上海部分接受治疗者出现了眼球感染症状。事实上，在该药说明书上并未注明可用于眼部疾病治疗，眼科相关指南亦没 有将其作为适应证之一，仅有些散在文献报道。这也为非临床研究范畴超适应证用药敲醒了警钟。

        2014年NCCN指南根据肺癌7个不同靶点列出相应药物，包括近年“大热”的抗BRAF制剂。而由于不同癌种有很多靶点和通路是重合的，未来跨癌种、跨适应证用药很可能成为热门话题。

        案例2干细胞黑市(灰色医疗乱象)

        提示：行医与研究的界限

        贝尔蒙报告确立了行医与科研间的分界线。而“干细胞黑市”事件再次提醒我们，临床研究与临床治疗是两个完全不同的概念。干细胞治疗，实质是绕开对临床治疗的监管，以临床研究的名义来开展的治疗。为此，卫生计生委特别公布了第三类医疗技术的临床应用管理办法来进行约束。在肿瘤治疗中，很多患 者通过不正当渠道自行购买了分子靶向原料药，导致了耐药的发生，影响了医生的全程管理理念，甚至失去了免费赠药的机会，应特别注意。

        案例3肖氏反射弧(外科技术革新)

        提示：把握新技术的机遇

        “肖氏反射弧”被提出伊始，受到广泛关注。但由于目前仍缺乏足够证据，仍未得到推广。最高级别循证医学证据源自随机对照研究和荟萃分析。 在外科领域，胸腔镜手术近年来得到广泛发展。腔镜技术起源于20世纪初，但直到1992年才首次发表了电视辅助胸腔镜手术(VATS)报道，之后又遭遇了 利益冲突和质疑。但研究者并未放弃，开展了大量研究进行探讨。2007年，CALGB39802研究提出全胸腔镜肺叶切除的技术标准。2009年发表于 《临床肿瘤学杂志》的大型荟萃分析给胸腔镜技术提供了重要支持。该技术也在同年被写入NCCN指南：可接受，在不违反肿瘤外科学伦理下。到了今年，级别已 变为了“强烈推荐”。可见，把握好新技术的机遇也是未来重要发展方向。

{nextpage}

        会上，经过4个议题的热烈讨论后，吴一龙教授组织与会专家、学者，对当前临床上亟待“ 明智选择(choosing wisely)”的一些问题进行了现场投票(见右图A组)。针对同样问题，会前大会主办方及本报对全国重点肺癌科室医生也进行了调查，其中包括45位主任 医师(右图B组)和42 位中青年医师(右图C组)。根据会议讨论情况及投结果，本次肺癌高峰论坛的“明智选择”初露头角。

        明智选择1

        在和患者及其家属讨论治疗获益、潜在危害和高昂费用之前，不要给各期肺癌患者进行细胞生物免疫治疗。

        ·目前缺乏随机对照研究的强有力证据

        ·潜在危害不清楚

        ·费用昂贵

        明智选择2

        仅有血清标志物[如癌胚抗原(CEA)]升高而无影像学进展证据时，不要改变肺癌原有治疗策略。

        ·目前缺乏CEA等血清标志物作为治疗决策判断因子的研究结果

        ·可能导致过度诊断和过度治疗

        ·给患者及其家属造成不必要的焦虑和心理威胁

        明智选择3

        1.在和患者及其家属讨论治疗获益、潜在危害和高昂费用之前，不要给早期肺癌术后患者、局部晚期肺癌患者进行螺旋断层放疗(TOMO)。

        ·目前缺乏随机对照研究的强有力证据

        ·潜在危害不清楚

        ·费用昂贵

        2.在有标准治疗的情况下，不要给肺癌患者开展缺乏临床证据的所谓新技术、新疗法。

        ·缺乏随机对照研究

        ·潜在危害不清楚

        ·费用昂贵

        (注：本会讨论共识近期将刊于《循证医学杂志》)