Nat Med：2期临床试验证实口服氯胺酮也能有效抗抑郁！

自1960年代问世以来，氯胺酮（Ketamine）不仅是临床上广泛使用的麻醉剂，也因使用后会使人产生身心分离的幻觉而成为风靡欧美的毒品（俗称“K粉”）。在上世纪70年代已经有研究者注意到有患者私自使用氯胺酮来缓解传统药物无法奏效的严重抑郁。为研究氯胺酮的抗抑郁效果，各种动物实验相继展开。从2000年开始，大量研究确认了氯胺酮的抗抑郁效果。

氯胺酮具有快速抗抑郁效果。目前已发表的相关研究大多数为外消旋氯胺酮的标签外使用，常见静脉给药，近期也批准了鼻内给药的艾氯胺酮。更为方便的口服给药则相对较少，现有的随机对照试验中，仅有2/72涉及口服给药。

S氯胺酮实际上是氯胺酮的一种手性分子，具体是右旋氯胺酮。氯胺酮是一种几十年前就已经存在的麻醉药物，但在过去的几年里，研究表明氯胺酮可以迅速缓解抑郁症症状，特别是对于TRD患者，一次注射就可以维持一周之久的效果。更为重要的是，它能够缓解自杀倾向，这是传统治疗方法难以实现的目标之一。

2023年来自中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的陈椰林团队在《自然·神经科学》杂志上发表了《GluN2A受体介导由氯胺酮引起的快速类抗抑郁反应》，解析了氯胺酮的可能作用靶点。浙江大学教授胡海岚团队展开了深入研究，最终在分子机制层面找到了原因：氯胺酮分子通过“滞留”于大脑反奖赏中心——外侧缰核神经元上的谷氨酸受体，免于被快速代谢，从而持续阻断外侧缰核神经元的簇状放电，达到长效抗抑郁效果。相关研究成果于2023年10月18日发表于《自然》杂志。

氯胺酮的抗抑郁活性部分来自其代谢物，如去甲氯胺酮和氢去甲氯胺酮等，使氯胺酮在生物利用度低的给药途径中仍能具有足够的抗抑郁活性。这给了氯胺酮制剂为缓释片剂的可能。

今日，《自然·医学》杂志发表了氯胺酮缓释片（R-107）治疗TRD的2期随机安慰剂对照临床试验结果，证实了氯胺酮缓释片的良好抗抑郁效果和极高的安全性。

论文题图

在既往的急性抗抑郁临床试验中，研究者观察到了很高的失败率，因此在试验设计上采用了富集设计，在开放标签阶段排除对治疗无反应者。

试验流程

在开放标签阶段，共有231人参与试验，参与者患有TRD且蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）评分≥20。患者每天接受R-107片剂120mg，治疗持续5天。

在第8天进行评估，MADRS≤12或降低50%被认为对治疗响应，共168名患者。这部分患者进入下一阶段，以1:1:1:1:1的比例随机双盲接受R-107片剂30、60、120、180mg或安慰剂，每周两次治疗，持续12周。这一阶段，大多数患者的给药是在家中进行的。

完成研究的患者比例从29.4%到56.2%不等，R-107剂量越高的组别完成比例越高。研究依从性很好，96.4%患者依从性在80%及以上。

数据可见，所有治疗组的MADRS评分相较基线都有了显著降低，降幅达到6.1。

MADRS评分相对基线的估计边际平均值变化

Kaplan-Meier分析显示，大多数复发发生在双盲治疗前4周内，中位复发时间随R-107剂量的增加而增加，180mg组＞85天。

生存分析

开放标签阶段，头晕、头痛、解离、感觉异常、疲劳和恶心是最常见的不良事件，报告解离的患者有26人（11.6%）。患者平均CADSS解离状态评分＜3。

双盲阶段常见不良反应如下表，56.7%为轻度，18.2%为中度，患者平均CADSS评分＜1。

双盲阶段不良反应报告

试验中有5名患者经历了严重不良事件（SAE），包括一名患者的自杀在内，没有SAE被认为与治疗相关。总体来说，R-107耐受良好，安全性很高。

氯胺酮和艾氯胺酮制剂这类药品面临着滥用的问题。不过R-107在制剂过程中，对聚环氧乙烷进行加工使片剂十分坚硬难以破碎，减少了药物滥用的风险。试验中，也未见患者对R-107成瘾。

综上，R-107氯胺酮缓释片对筛选后的TRD患者具有良好的抗抑郁疗效，耐受性良好。与鼻内或静脉给药相比，R-107安全性更好，也提高了给药的便利性。

原始出处：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03063-x

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06624-1