Cell Discov：上海中山医院最新研究揭示，内皮素受体拮抗剂选择性的结构基础

内皮素及其受体ETA和ETB在维持血管稳态中发挥着关键作用。内皮素是一类由血管内皮细胞分泌的强效缩血管肽，主要通过与其特定受体ETA和ETB的结合，调节血管张力和血压等生理过程。内皮素系统的失调与多种心血管和肾脏疾病的发生和发展密切相关。通过治疗性地靶向内皮素受体，尤其是通过ETA拮抗剂，已经在治疗肺动脉高压（PAH）及其他心血管和肾脏相关疾病方面显示出显著的临床疗效。

本文展示了ETA分别与两种PAH药物——马西腾坦（macitentan）和安倍生坦（ambrisentan）——以及选择性ETA拮抗剂齐波坦坦（zibotentan）复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。这些高分辨率结构为我们提供了深入了解这些药物如何与ETA受体结合的分子细节。值得注意的是，一种专门针对ETA的抗体在结构解析过程中起到了关键作用，显著提高了结构的分辨率和质量。

通过这些结构研究，我们可以详细观察到ETA受体在不同状态下的构象变化以及与不同配体的结合模式。具体来说，这些结构揭示了ETA和ETB受体在与内皮素1（ET-1）以及激动剂BQ3020结合时的活性状态。此外，这些结构还展示了这些受体在与Gq蛋白复合时的三维构象，为我们理解内皮素受体的信号传导机制提供了宝贵的线索。

内皮素受体的拮抗剂选择性是药物开发中的一个关键问题。通过对这些高分辨率结构的分析，我们确定了一些赋予内皮素受体拮抗剂选择性的关键残基。这些残基在受体与拮抗剂的结合过程中起到了重要作用，影响了药物的结合亲和力和选择性。此外，我们还揭示了ETA受体的激活机制，进一步丰富了我们对内皮素受体功能的分子理解。

尤其值得一提的是，我们的研究结果表明ETA受体的第二细胞外环（ECL2）可以作为抗体介导的受体拮抗作用的表位。ECL2的这种特性为开发新的治疗策略提供了新的思路，即通过设计针对ECL2的特异性抗体，可以实现对ETA受体的有效拮抗。这一发现不仅拓展了我们对内皮素受体的功能理解，也为抗体药物的开发提供了新的靶点。

总的来说，这些研究成果为内皮素受体选择性活性的小分子药物和抗体的理性设计建立了坚实的理论框架。通过详细解析ETA和ETB受体在不同状态下的三维结构，我们不仅揭示了这些受体在生理和病理状态下的功能机制，还为未来的药物开发提供了重要的结构信息。这些结构数据将有助于设计更具选择性和高效的内皮素受体拮抗剂和激动剂，从而为治疗PAH以及其他相关疾病开辟新的途径。

此外，这些研究成果还强调了冷冻电子显微镜技术在结构生物学中的重要性。通过这种技术，我们能够获得高分辨率的膜蛋白结构，从而深入了解它们的功能机制和药物相互作用。这为未来的结构生物学研究提供了强有力的工具，也为开发新的治疗药物奠定了坚实的基础。

通过这些深入的结构研究，我们不仅深化了对内皮素受体功能的理解，还为未来的药物开发提供了宝贵的指导。相信随着研究的不断深入，我们将在内皮素系统相关疾病的治疗方面取得更多突破，为患者带来更多希望。

原始出处：

Hou J, Liu S, Zhang X, Tu G, Wu L, Zhang Y, Yang H, Li X, Liu J, Jiang L, Tan Q, Bai F, Liu Z, Miao C, Hua T, Luo Z. Structural basis of antagonist selectivity in endothelin receptors. Cell Discov. 2024 Jul 30;10(1):79. doi: 10.1038/s41421-024-00705-9. PMID: 39075075; PMCID: PMC11286772.