邬麟教授：卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC和鳞状NSCLC研究取得了双阳性结果，中位OS均超越27个月，给患者带来长生存。本项多中心研究的初衷是为了探索一种新的治疗方案，即卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和白蛋白紫杉醇，一线治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者。当前的一线治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为标准。然而，化疗尤其是铂类化疗的副作用，如恶心、呕吐和其他消化道反应，对患者的耐受性构成了挑战。所以在设计这个研究时，通过减少铂类化疗药物同时引入小分子抗血管生成药物，来改善治疗效果和减轻不良反应。我们发现，小剂量的小分子抗血管生成药物能改善免疫治疗的微环境增强疗效，因此我们选择了小剂量阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和白蛋白紫杉醇，治疗4-6个周期，随后卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

该项研究为非鳞NSCLC一线治疗提供了一种新的方案，改善局部晚期、复发或转移性非鳞NSCLC患者的治疗效果，特别是不适合手术或放疗、未接受过全身治疗且EGFR/ALK阴性的患者。我们希望通过这种新的联合治疗方案，不仅提高治疗效果，还能降低化疗相关的毒性，从而提高患者的生存质量。

邬麟教授：这项研究是一项前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期临床研究，主要针对晚期或者不适合根治性放疗且未接受过系统治疗的驱动基因阴性的局部晚期复发或转移性的非鳞NSCLC患者。研究共纳入64例患者，采用卡瑞利珠单抗联合小剂量阿帕替尼和白蛋白紫杉醇的治疗模式，治疗4-6个周期，之后予以卡瑞利珠单抗和阿帕替尼维持治疗，直至病情进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR、OS、DCR（疾病控制率）、DoR（缓解持续时间）、安全性及生活质量(QOL)等。探索性研究终点为探索分析与疗效及安全性相关的潜在生物标志物。

研究显示，中位PFS达到14.3个月，相较免疫单药和含铂免疫联合治疗疗效数据突出。12个月的PFS率达到52.2%，ORR为64.1%，DCR为89.1%。这些数据表明，我们的治疗方案与传统治疗相比，展现出了优异的疗效。中位DoR超过一年，说明一旦患者对治疗产生应答，这种效果可以持续较长时间。尽管中位OS还未达到，但从12个月的OS率来看，达到了88.2%，还是显示出良好的生存获益趋势。

这些数据对于临床治疗具有重要的指导意义。首先，该治疗方案在延长患者PFS方面非常有效，对于晚期非鳞NSCLC患者来说是一个重要的突破。其次，高ORR和DCR表明大多数患者对治疗有良好的反应，良好的生存获益趋势和可持续的治疗效果对提高患者生活质量至关重要。这些结果将帮助医生更好地制定治疗方案，为患者提供更有效的治疗选择。

邬麟教授：在这项研究中，61例患者发生了治疗相关的不良事件(TRAE)，但在治疗期间没有出现治疗相关性的死亡事件。免疫相关不良事件（irAE）的发生比例大约是57.8%。对于几个重要的毒副反应，如化疗毒副反应的发生，该研究治疗模式明显低于联合化疗的治疗模式，尤其是在恶心、呕吐和血液毒性方面。

除此之外，在我们的研究中，将阿帕替尼加入治疗方案后，反应性皮肤毛细血管内皮增生症（RCCEP）的发生率由原来的60%-70%降低到了17.2%。因此，我们的治疗模式不仅避免了化疗引起的消化道反应和血液毒性，还降低了RCCEP的发生。

在生活质量方面，在14个治疗周期的任何时间点，患者的生活质量没有发生临床意义上的变化。可观察到周围神经病变症状严重程度有临床意义上改善。此外，脱发的严重程度得到改善，特别是在早期治疗周期(2至4个周期)。因此，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和白蛋白紫杉醇的去铂类化疗联合治疗方式，协同增效，使患者获得较好的生存获益，减少因化疗引起的不良反应发生，同时联合阿帕替尼降低RCCEP的发生率，最终达到增效减毒的目的。

邬麟教授：在该研究中，我们对PD-L1表达水平和血浆生物标志物进行了初步探索。我们发现PD-L1的表达状态与疗效之间没有显著相关性。在64例患者中，有39例进行了PD-L1检测，其中22.8%的患者PD-L1阳性。但无论PD-L1表达状态，其表达率与PFS、ORR以及OS都没有显著相关性。这表明无论PD-L1表达如何，我们的治疗方案对这类患者都能产生良好的疗效。

关于血浆标志物，我们对51例患者的血液样本进行了分析，使用包含92种蛋白的血浆生物标志物分析方法，并采用多因素回归模型分析发现：某些蛋白质表达水平，如白介素8（IL-8）、C-X-C基序趋化因子10（CXCL10）、分化簇70（CD70）和高水平的白细胞介素4(IL-4)等，与PFS有一定相关性。此外，我们也分析了这些蛋白质的血浆水平与主要的毒性反应之间的关系。低水平的CD70、CXCL11、IFN-γ和IL-12的受体亚单位β-1（IR12RB1），以及肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)，或肿瘤坏死因子配体家族成员12 (TWEAK)，可能与相关的不良反应有关，使不良反应更易发生。

我们看到某些蛋白质的表达可能与疗效和毒副反应的发生相关的趋势，这些发现未来需要在前瞻性的更大样本的研究中进一步验证。

邬麟教授：在抗肿瘤药物疗效评价指标中，OS（总生存期）是疗效评估的金标准。但由于OS的观察周期较长，无法短期内获得关键数据，因此在临床研究中也会通过无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）进行评价，但存在一定的局限性，无法真实、完整地反映某种药物的治疗效果。FDA越来越重视评价抗肿瘤药物金标准OS获益的重要性，评价标准更倾向于OS的获益。因此，临床选择免疫治疗的治疗方案时，需同时考虑患者的OS获益和PFS获益，尤其应关注长期OS数据，优先选择PFS和OS均获益的PD-(L)1抑制剂。

卡瑞利珠单抗是国内唯一在非鳞和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）中，中位OS超过27个月的PD-1抑制剂。这表明该药物在提高患者长期生存方面具有显著效果。除此之外，卡瑞利珠单抗是唯一公布4年长生存数据的国产PD-1抑制剂，4年的OS率达到37.2%，意味着超过1/3的患者生存超过4年。3年生存率为39.3%，4年生存率相较3年，仅下降了2.1%，提示这些患者生存很可能突破5年。2024年即将公布卡瑞利珠单抗一线治疗NSCLC的5年OS率数据，期待卡瑞利珠单抗给更多患者带来“临床治愈”的可能。同时卡瑞利珠单抗治疗鳞状NSCLC的CameL-sq研究，中位OS达27.4个月，3年OS率为42.8%，近一半患者生存超越3年，2024年即将公布卡瑞利珠单抗一线治疗NSCLC的4年OS率数据，给更多患者带来长生存的希望。