盘点：2月Cell杂志精选文章一览
2017-02-27 MedSci MedSci原创
1月即将过去，Cell杂志就刊登了不少重量级研究，本文小编挑选了读者普遍关注的亮点研究，整理成文，分享给各位！【1】CELL：人类适应性免疫救援固有免疫的先天性错误 近期，一项发表在权威杂志CELL上的研究描述了八个与常染色体隐性TIRAP缺乏相关的个体。威胁生命的葡萄球菌疾病发生在儿童期，但不是在其他七个纯合子。在所有TIRAP缺陷个体的成纤维细胞和白细胞中，对所有Toll样受体1
1月即将过去，Cell杂志就刊登了不少重量级研究，本文小编挑选了读者普遍关注的亮点研究，整理成文，分享给各位！
近期，一项发表在权威杂志CELL上的研究描述了八个与常染色体隐性TIRAP缺乏相关的个体。威胁生命的葡萄球菌疾病发生在儿童期，但不是在其他七个纯合子。
在所有TIRAP缺陷个体的成纤维细胞和白细胞中，对所有Toll样受体1/2（TLR1 / 2），TLR2 / 6和TLR4激动剂的反应均受损。然而，对TLR2 / 6激动剂葡萄球菌脂磷壁酸（LTA）的全血反应仅在指标病例个体中消除，此个体是缺乏LTA特异性抗体（Abs）的唯一家族成员。
通过抗LTA单克隆抗体（mAb），在此个体中，而不是在白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK-4）缺陷个体中，这种缺陷反应被逆转。
抗LTA mAb同样也拯救了缺乏TIRAP，但不是TLR2或MyD88的小鼠中的巨噬细胞应答。
因此，获得性抗LTA Abs拯救了遗传性TIRAP缺乏的个体中TLR2依赖免疫的葡萄球菌LTA。在该患者中TIRAP和抗LTA Ab均缺乏是发生葡萄球菌病的基础。
表在《科学》杂志上的一个研究告诉我们，病原体微生物可以“感知”到它们附着在我们的肠道细胞上，然后就会对细菌内一些特定基因的表达情况进行改变，比如涉及到代谢能力和毒性强弱的基因，这样就可以有“更大把握”让我们染病[2]。研究人员选用了大肠杆菌致病菌株，对这些基因进行了荧光标记，他们在显微镜下看到，只有“附着”在肠道细胞上的致病菌能够发出“绿色荧光”，其他不附着的都是“一片黑暗”，说明这些基因的表达的确发生了改变。
所以说，如果我们体内本来的肠道微生物能够做出反应，下调基因的表达，设置“糟糕的”生存环境，给有害细菌“下绊子”，这种“博弈”或许能够帮助抵抗致病菌的侵袭。
此外，有一点出乎了研究人员的预料，他们发现，同一个种的不同细菌对体内免疫细胞的作用不一定是相同或相似的，而是存在一些刚好“相左”的作用，这与他们一开始的设想是相反的。在研究人员的观察下，他们认为这其实是一种“安全机制”，这些肠道微生物的存在固然是有意义的，但是，虽然它们结构相似，却并不完全起到协同作用，而存在相互制衡。当使用抗生素或是其他因素导致它们被杀死的时候，调节的稳态不会因此产生过大的波动而失衡，进而保护了与它们有关的关键免疫功能不至于失效。
在研究人员选择的53种肠道微生物中，有一个过去研究很少涉及到的——变形梭杆菌（Fusobacterium varium）对整体免疫细胞的作用最为强烈，包括抑制细胞分泌的天然的抗微生物因子和打开多个促炎症基因的开关。
类似于这种比较“特殊”的细菌，研究人员认为，确定它们的存在有着重要的意义，将它们筛选出来，可以用于有选择性的、精确调整某个或某几个免疫细胞，达到精准治疗的目的。Kasper研究员表示，这样的药物的研究已经原地踏步了几年了，这次新的研究为它们又搭上了一个“台阶”。研究人员表示，为着这个目的，他们将继续开展研究，在更复杂的“模拟肠道环境”中研究肠道细菌对免疫系统的影响和不同细菌的“加和效应”。
2月23日Cell上报道的一篇来自美国南加州大学的研究表明，通过模仿空腹效果的一种节食方式能通过让细胞重编程扭转糖尿病。
根据南加州大学Leonard Davis学院老年长寿研究所主任Valter Longo教授在小鼠和人类细胞中的实验结果：模仿空腹效果的节食方式促进能制造胰岛素的胰腺细胞再生，在小鼠中能减轻1型和2型糖尿病的症状。
2月23日Cell上报道的这项研究是一系列模仿空腹效果的节食方式研究中最新的一项研究，以证明一种短暂的、只饮水的周期性饮食对健康的益处。
在1型和晚期2型糖尿病中，胰腺失去产生胰岛素的β细胞，增加血糖水平的不稳定性。这项研究显示，每周四天空腹禁食的小鼠在糖尿病方面有显着的扭转，它们恢复了健康的胰岛素的生产，降低胰岛素抵抗，并表现出更稳定的血糖水平。即使在疾病晚期的小鼠中也是如此。
模拟空腹的饮食周期在成年小鼠中开启了通常只在胚胎小鼠胰腺发育时活跃的基因。这些基因促进一个neurogenin-3 (Ngn3)的蛋白质的生产，于是生成新的、健康的产胰岛素β细胞。
近日，刊登在国际著名杂志Cell上的一篇研究报告中，来自怀海德研究所和博德研究所的研究人员就取得了巨大突破，他们成功鉴别出了对14种人类急性髓性白血病癌细胞增殖和生存必须的一系列关键基因，此前研究人员并未利用基因组测序手段对这些癌细胞的特性进行研究；这项研究中研究人员将基因本质图谱同当前的遗传信息相结合进行研究阐明了多种癌症的特性。
文章中，研究者重点对和Ras癌基因相关联的基因和蛋白通路进行了研究，Ras基因是很多人类癌症中经常发生突变的癌基因，而且其在急性髓性白血病的发病过程中扮演着重要角色，研究者Tim Wang说道，从很大程度上来讲，突变的Ras蛋白自身往往被认为是无法用药物进行靶向作用的，但在本文研究中我们找到了另外一种方法，并且基于这种方法发现了Ras突变的癌症所依赖的一些基因，而且我们希望这些基因是利用药物可以进行控制的，但很不幸的是诸如这些Ras合成致死性基因往往很难进行鉴别。
利用基于CRISPR的基因编辑技术，研究人员测定了敲除掉人类基因组中18000个蛋白编码基因中每一个基因后的影响，这或许能够帮助研究者快速鉴别出仅在Ras突变细胞中需要的候选基因；同时研究者们还认为利用一般的方法也能够帮助寻找很多类型癌症的脆弱点。除了定义Ras特异性的基因网络外，本文研究数据还能够帮助研究人员解析此前未进行研究的基因的分子功能。
首先研究人员开始关注那些对于某些细胞必需但对于某些细胞可有可无的基因来进行研究，对于每一个基因而言，研究者都会进行数据筛选来寻找能够进行匹配的基因；但本文研究让研究者比较兴奋的一点就是他们能够广泛利用特殊技术来阐明大量人类基因基因功能组织的相关信息以及这些基因在人类疾病中所扮演的角色。
近期，权威杂志CELL报道了肠道病原体鼠伤寒沙门氏菌，通过操纵肠脑轴抑制厌食。
抑制由鼠伤寒沙门氏菌效应物，SlrP的炎症小体激活预防由IL-1β介导的通过迷走神经向下丘脑的信号传导引起的厌食。
病原体介导的厌食症的抑制不是损害宿主防御，而是增加宿主的存活。SlrP介导的厌食的抑制防止野生型鼠伤寒沙门菌的侵袭和全身感染，减少毒力，同时增加向新宿主的传递，表明在传播和毒力之间存在权衡。
这些结果阐明厌食症在宿主-病原体相互作用中的复杂和整体环境的作用，并表明微生物已通过进化机制调节疾病诱导行为，以促进其宿主的健康和他们的传播。
近日，研究人员在《Cell》发文，证实了尼安德特人的 DNA 仍然影响着现代人基因的开或关，受影响的基因涉及身高、精神分裂症和狼疮等性状。
“尽管已经消失了 4 万年，尼安德特人的 DNA 仍然对我们的基因表达存在着影响。”文章的共同作者、华盛顿大学遗传学家 Joshua Akey 说，“而且，那些基因表达量的变化进一步影响着我们的表型和疾病的易感性。”
之前的研究表明，尼安德特人的基因与脂肪代谢、抑郁症和狼疮等性状相关联。那么，它是否真的有功能，又是如何发挥作用的呢？在这项研究中，研究人员分析了来自 Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project 的 RNA-Seq 数据。对于每一个候选基因，研究人员寻找那种杂合的个体，即两个等位基因分别来自于现代人和尼安德特人，然后比较这两个等位基因的表达量是否有差异。研究人员一共在 52 种组织中进行了比较。
“我们发现，在所有残留的尼安德特人基因中，25% 的基因都存在差异表达（现代人 vs. 尼安德特人）。”文章的第一作者、华盛顿大学博士后 Rajiv McCoy 说。在大脑和睾丸中，尼安德特人基因的表达量尤其的低，说明这些组织在现代人中获得了快速的进化。“我们可以推测，在大脑和睾丸中，这些基因的表达调控发生了巨大的变化。”Akey 说。
举个例子，ADAMTSL3 是一个源自尼安德特人的基因，它能够影响精神分裂症的易感性，也能够影响身高。同样有研究表明 ADAMTSL3 能够影响可变剪切过程。因此，当这个尼安德特人基因存在时，就会使更多的 mRNA 发生可变剪切。虽然这一过程与身高、精神分裂症之间的联系需要进一步研究，但这个例子为我们提供了可能的尼安德特人基因影响现代人基因表达的机制。
“现代智人与尼安德特人的交合增加了遗传多样性。”Akey 说，“虽然现代智人与尼安德特人的基因交流发生在 4 万年前，但至今那些零碎的 DNA 片段仍广泛地影响着我们的基因表达。”
使用同样的分析方法，研究人员下一步准备探索另一人种——丹尼索瓦人（Denisovans）的 DNA 对现代人基因表达的影响
近期张锋教授也与另外两位学者在Cell杂志上发表了题为“SnapShot: Class 2 CRISPR-Cas Systems”的特写文章，介绍了新一代CRISPR基因组编辑系统：Class 2 CRISPR-Cas Systems。
这一新发现的Cpf1系统有几个重要的方面不同于以往描述的Cas9，在生物通最先报道的张锋Cell：新一代CRISPR基因组编辑系统这篇文章中就提到：Cpf1系统更简单一些，它只需要一条RNA。Cpf1酶也比标准SpCas9要小，使得它更易于传送至细胞和组织内；Cpf1以一种不同于Cas9的方式切割DNA。当Cas9复合物切割DNA时，它切割的是同一位点的两条链，留下的“平端”（blunt ends）在重新连接时往往会发生突变。采用Cpf1复合物生成的两条链切口是偏移的，在裸露端留下了短悬端（overhang）。这预计有助于精确插入，使得研究人员能够更有效及精确地整合一段DNA；Cpf1切口远离识别位点，这意味着即便在切割位点靶基因突变，仍然可以进行再度切割，提供了多次机会来校正编辑；Cpf1系统为选择靶位点提供了新的灵活性。像Cas9一样，Cpf1复合物必须首选附着PAM,短序列，选择的靶点靠近自然存在的PAM序列。Cpf1系统识别的PAM序列与Cas9截然不同。这在靶向某些基因组如疟原虫及人类基因组时可能是个优势。
文章指出，第二类CRISPR-Cas系统基于不同的效应蛋白家族，可以分为3种类型和9种亚型，其中譬如Cas9和Cas12a（Cpf1）已成功地用于基因组工程。在此前的研究中，张锋研究组也采用了一种新生物信息学方法来发现暂时被命名为C2c1、C2c2和C2c3的新蛋白，他们开发出一系列的计算方法来搜索NIH基因组数据库，鉴别新的CRISPR-Cas系统
除此之外，张锋研究组也提出了一些新的尝试，如他们构建出了32个具有单个点突变的Cas9突变体，借助于已验证易错配的向导RNA将它们靶向EMX1基因。张锋将这些特异性增强型Cas9蛋白称作为“eSpCas9变体”。测试大量的向导RNAs与具单个点突变的eSpCas9和具三个点突变的eSpCas9，他们发现两种eSpCas9能够以相似的效率编辑靶位点。
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这个还是非常有用的资料，每次都感觉很不错！
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威胁生命的葡萄球菌疾病发生在儿童期。
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获得性抗LTA Abs拯救了遗传性TIRAP缺乏的个体中TLR2依赖免疫的葡萄球菌LTA。
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