长春应化所栾世方/陈炳刚团队ACS Nano：纳米羟基磷灰石增强型可降解超强胶，用于快速骨修复与促进成骨

具有强大粘附力的骨胶对于治疗复杂骨折至关重要，但在临床场景中开发一种具有高粘附强度、可降解性、生物活性和令人满意的操作时间的“真正”骨胶仍然是一个巨大的挑战。在此，受自然骨的羟基磷灰石和胶原基质组成的启发，中科院长春应化所栾世方/陈炳刚通过原位自由基环开聚合技术构建了一种纳米羟基磷灰石（nHAP）增强的成骨性可降解超级胶（O-BDSG）。nHAP通过作为聚合物链之间的非共价连接器以及增加聚合物基质的分子量，显著提高了胶的粘附凝聚力。此外，nHAP赋予了胶生物活性，以促进成骨。制备的胶对骨具有9.79 MPa的弯曲粘附强度，是没有nHAP时的4.7倍，并且显著超过了商业氰基丙烯酸酯胶（0.64 MPa）。O-BDSG表现出可降解性，在植入6个月后质量损失了51%。体内关键缺陷和胫骨骨折模型证明了O-BDSG促进了成骨，8周后再生骨体积达到75%，机械功能恢复到原生胫骨的94%。该胶可以灵活适应临床场景，固化时间窗口约为3分钟。这项工作为骨科手术中的临床应用展示了有希望的前景，并可能激发骨胶的设计和发展。该研究题为“Degradable Nanohydroxyapatite-Reinforced Superglue for Rapid Bone Fixation and Promoted Osteogenesis”发表在《ACS Nano》。

图1通过一系列示意图详细阐述了纳米羟基磷灰石（nHAP）增强的可降解超级胶（O-BDSG）的设计灵感源自自然骨的无机-有机结构，特别是羟基磷灰石和胶原蛋白的组合。这种结构不仅赋予骨组织必要的硬度和柔韧性，还支持其自我修复能力。O-BDSG的合成过程采用了原位自由基环开聚合技术，能够在室温下快速形成具有特定功能的聚合物网络，实现对骨组织的强力粘附。在骨折修复应用中，O-BDSG能够迅速固化，形成坚固的粘接，随后逐渐降解并促进新骨组织的生长。与现有骨胶相比，O-BDSG在粘附强度、降解性、生物活性等方面展现出显著优势，预示着其在骨科手术中的潜在应用前景。

图1.自然骨的主要矿物和蛋白质成分示意图

【O-BDSG的制备和表征】

图2展示了O-BDSG的制备过程和特性表征，包括其通过原位自由基环开聚合（rROP）形成的交联聚合物网络，以及通过¹H NMR和XRD等技术确认的聚合物主链和纳米羟基磷灰石（nHAP）的存在。此外，还观察了nHAP对O-BDSG透明度、表面粗糙度和元素组成的影响。结论表明，O-BDSG具有优异的力学性能，如高杨氏模量、拉伸强度和韧性，以及良好的热稳定性和化学兼容性，这些特性使其成为一个有前景的骨修复材料。

图2.O-BDSG的制备和表征

【O-BDSG的粘附性能】

图3展示了O-BDSG的粘附性能，包括对干燥和湿润牛骨表面的剪切、拉伸和三点弯曲测试。结果显示，O-BDSG在干燥条件下的粘附强度是商业氰基丙烯酸酯胶（CA）的两倍多，而在湿润条件下仍保持较高的粘附强度。此外，O-BDSG还能有效地将钛（Ti）和聚乳酸（PLA）等骨科材料与骨表面结合。结论表明，O-BDSG具有出色的粘附能力，能够在不同条件下稳定地固定骨折，并且对多种材料具有良好的粘接性能，这使其成为骨科手术中理想的粘合剂。

图3.O-BDSG的粘附性能

【nHAP增强O-BDSG粘附机制】

图4阐释了O-BDSG的粘附机制，特别是纳米羟基磷灰石（nHAP）如何通过与聚合物链形成非共价键和增加聚合物分子量来增强粘接强度。实验观察了O-BDSG前体在骨组织上的渗透深度，并利用荧光标记的O-BDSG追踪其在骨组织上的粘附过程。结果揭示了nHAP与聚合物链之间可能形成的氢键，并通过FTIR光谱和流变学测试进一步证实了这一点。此外，通过比较不同含量nHAP的O-BDSG的力学性能，发现nHAP的加入提高了O-BDSG的杨氏模量和粘接强度。结论是，nHAP的加入不仅提高了O-BDSG的粘接性能，而且通过物理交联和分子量的增加，协同作用提升了其整体的机械性能，使其成为一种有效的骨粘接材料。

图4. nHAP增强O-BDSG粘附机制

【O-BDSG的体外和体内降解及生物相容性】

图5展示了O-BDSG的降解特性和生物相容性评估。通过在体外加速降解实验中比较O-BDSG与其他几种材料的降解率，发现O-BDSG具有较高的降解性能。在体内实验中，通过荧光成像和定量分析追踪了O-BDSG在大鼠颅骨缺陷中的降解过程，结果显示O-BDSG在植入后逐渐降解。此外，通过评估植入O-BDSG后周围组织的反应、细胞活性以及血液和器官功能，证明了O-BDSG具有良好的生物相容性和安全性。结论表明，O-BDSG不仅具有可控的降解特性，而且在生物体内表现出良好的生物相容性，这为其在骨科临床应用中提供了有力支持。

图5.O-BDSG的体外和体内降解及生物相容性

【O-BDSG诱导的矿化和成骨过程】

图6展示了O-BDSG在体外和体内诱导矿化和成骨的能力。通过将O-BDSG浸泡在模拟体液（SBF）中，观察到随着时间的增长，表面形成了越来越多的矿化层，X射线衍射（XRD）分析确认了这些矿化层含有羟基磷灰石（HAP）的晶体结构。在细胞实验中，O-BDSG促进了成骨细胞的碱性磷酸酶（ALP）活性和矿化结节的形成，并通过酶联免疫吸附试验（ELISA）证实了O-BDSG能够上调成骨相关蛋白的表达。在大鼠颅骨缺损模型中，O-BDSG处理的区域显示出显著的骨再生，定量分析表明O-BDSG组的骨体积/总体积（BV/TV）显著高于其他对照组。结论是，O-BDSG不仅能够诱导矿化，而且具有促进成骨的活性，这表明它在骨修复和再生方面具有潜在的应用价值。

图6.O-BDSG诱导的矿化和成骨过程

【O-BDSG引导的胫骨固定和愈合】

图7展示了O-BDSG在兔胫骨粉碎性骨折修复中的应用，以及在大鼠胫骨骨折模型中促进骨折愈合的效果。通过微计算机断层扫描（micro-CT）成像和力学测试，观察到O-BDSG能够有效地固定骨折碎片，并在随后的愈合过程中促进了骨组织的再生。特别是在大鼠胫骨骨折模型中，与商业氰基丙烯酸酯胶（CA）和空白对照组相比，O-BDSG处理的骨折显示出更高的骨体积百分比、更好的骨小梁结构和更强的力学性能。结论表明，O-BDSG作为一种生物活性骨胶，不仅在初期提供了牢固的固定，而且在骨折愈合过程中促进了骨组织的再生和功能恢复，显示出在骨科临床应用中的潜力。

图7. O-BDSG引导的胫骨固定和愈合

【小结】

本研究成功开发了一种新型的纳米羟基磷灰石（nHAP）增强的可降解超级胶（O-BDSG），通过原位自由基环开聚合技术制备而成。这种超级胶在提高粘接强度的同时，保持了良好的生物活性和生物相容性。nHAP的加入显著增强了O-BDSG的力学性能，通过在聚合物链之间形成非共价连接以及提高聚合物基质的分子量，从而显著提升了对骨组织的粘附力，实现了快速且稳定的骨折固定。此外，O-BDSG在体外细胞实验中显示出促进成骨的活性，而在体内关键缺陷和胫骨骨折模型中，证明了其在促进骨再生和逐步降解方面的有效性。这种策略简单易制备，使用方便，且在生理环境中表现良好，显示出在骨科临床应用中，如高度粉碎性骨折固定、胸骨闭合、牙齿粘接和个性化骨缺损重建等方面的巨大潜力，为骨科手术临床治疗提供了新的选择。

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsnano.4c01214