Autophagy:为什么乳腺癌会产生他莫昔芬抗性
2018-01-16 海北 MedSci原创
他莫昔芬是一个常用于治疗ESR / ER阳性的乳腺癌患者的药物,但患者产生的抗药性限制了其治疗效果。最近,巨自噬/自噬功能的变化被证明是他莫昔芬抗性的潜在机制。尽管MTA1(转移相关蛋白1)与乳腺肿瘤的发生和转移有关,但其在内分泌抗性中的作用尚未被研究。
他莫昔芬是一个常用于治疗ESR / ER阳性的乳腺癌患者的药物,但患者产生的抗药性限制了其治疗效果。最近,巨自噬/自噬功能的变化被证明是他莫昔芬抗性的潜在机制。尽管MTA1(转移相关蛋白1)与乳腺肿瘤的发生和转移有关,但其在内分泌抗性中的作用尚未被研究。
最近,来自首尔大学的研究人员发文报导,在他莫昔芬耐药乳腺癌细胞系MCF7 / TAMR和T47D / TR中,MTA1表达水平上调,此外,MTA1的敲低使细胞对4-羟基他莫昔芬(4OHT)敏感。敲低MTA1也能够显着降低他莫昔芬抗性细胞系中增强的自噬通量。
为了证实MTA1在他莫昔芬耐药性发展中的作用,研究人员建立了稳定表达MTA1的细胞系MCF7 / MTA1。与MCF7亲代相比,在体内外,MCF7 / MTA1细胞对4OHT导致的生长抑制抗性更强,此外,细胞内自噬通量增加,自噬体数量增多。
敲低ATG7或用羟氯喹(一种自噬抑制剂)共同处理,能够恢复MCF7 / MTA1细胞系和他莫昔芬抗性细胞对4OHT的敏感性。此外,AMP激活的蛋白激酶(AMPK)被激活,可能是因为AMP:ATP比率增加,以及线粒体电子传递复合物组分表达减少。
最后,公开可用的乳腺癌患者数据集表明,MTA1水平与用他莫昔芬治疗的乳腺癌患者的不良预后和复发相关。
总体而言,该研究结果表明,MTA1诱导AMPK激活和随后的自噬可能有助于乳腺癌发展他莫昔芬抗性。
原始出处:
Min-Ho Lee et al. MTA1 is a novel regulator of autophagy that induces tamoxifen resistance in breast cancer cells. Autophagy, 2018; DOI: https://doi.org/10.1080/15548627.2017.1388476
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